 |
Фармакокинетические исследования оригинальных и генерических лекарственных средств.
|
|
|
|
Современный мировой фармацевтический рынок – это рынок, насыщенный генерическими лекарственными средствами, т.к. около 80% лекарственных средств (от общего количества наименований), производимых и находящихся в розничной и оптовой реализации, приходится на генерические (воспроизведенные) лекарственные средства.
Генерическое лекарственное средство (родовой препарат) – это лекарственное средство, которое содержит одно и то же фармакологически активное вещество (фармацевтическую субстанцию) в одинаковой дозе и той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, является эквивалентным оригинальному средству по качеству, эффективности и профилю безопасности и производится без лицензии компании, владеющей оригинальным лекарственным средством, и реализуется после истечения срока действия патента или других эксклюзивных прав на производство и реализацию оригинала.
Оригинальное (исходное) лекарственное средство – это лекарственное средство, которое отличается от всех ранее зарегистрированных лекарственных средств фармакологически активным веществом (фармацевтической субстанцией) или комбинацией таких веществ.
Во взамодействии лекарственного препарата и организма можно выделить четыре последовательных этапа.
1. Первый, фармацевтический, этап включает все процессы, связанные с доставкой и высвобождением из лекарственной формы (мазь, крем, таблетка, капсула) молекул активного вещества. Способность таблетки/капсулы правильно распадаться и растворяться в желудочно-кишечном тракте с высвобождением лекарственного вещества(ЛВ) определяется составом ее вспомогательных веществ и оболочки. Под словом «правильно» понимается соблюдение заданной кинетики высвобождения ЛВ:
|
|
|
— немедленное высвобождение ЛВ (IR, immediated release) впределах 30 мин — 2 ч;
— замедленное/модифицированное высбождение ЛВ (SR, sustained release) — 2–6 ч;
— лекарственные формы с контролируемым высвобождением(CR/XL, controlled release/extended release) до 16–20 ч.
2. С появлением свободных или не связанных с матрицей препарата молекул активного вещества начинается второй, фармакокинетический, этап в действии лекарственного препарата. Он‡описывается процессами всасывания/адсорбции, поступления в системный кровоток, распределения, метаболизма и выведения из организма.
3. Третий, фармакологический, этап обусловлен связыванием и активацией молекулярных мишеней действия ЛВ (рецептор, фермент, ионный канал), последующим развитием фармакологического ответа, например, антиагрегантного, антикоагулянтного, тромболитического эффектов.
4. Конечный, терапевтический, этап является ответом организма на фармакологическое действие лекарственного препарата. Он включает клинические проявления лечебного (снижение частоты кардиоваскулярной смерти, повторного инфаркта миокарда, инсульта) ‡ „инежелательного побочного действия (увеличение частоты кровотечений).
При оценке генериков каждый зарегистрированный и допущенный к реализации препарат должен соответствовать оригинальному препарату по следующим показателям:
— обладать фармацевтической (химической) эквивалентностью;
— обладать биоэквивалентностью.
Оценка биоэквивалентности(фармакокинетической эквивалентности) ЛС является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных ЛС.
Биоэквивалентность — это эквивалентность воспроизведенного ЛС оригинальному ЛС по фармакокинетическимпараметрам, т. е. биоэквивалентыми признаются два препарата, если они обладают одинаковыми степенью и скоростью всасывания, распределения‡и вывода ЛС из организма в равных экспериментальных условиях.
|
|
|
Учитываются три основных фармакокинетических параметра:
— биодоступность препарата(доля от общей дозы активного вещества, которая попадает… в системный кровоток,— системная экспозиция) — площадь подфармакокинетической кривой — AUC;
— максимальная концентрация в плазме крови — Tmax;
— время достижения максимальной концентрации от приема препарата — Cmax.
Исследования включают определение скорости и степени всасывания оригинального и воспроизведенного препаратов при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма.
Биоэквивалентность изучается на 18–24 здоровых добровольцах с‡помощью рандомизированного перекрестного метода. Исследования лекарственных препаратов осуществляются по открытой рандомизированной и перекрестной сбалансированной схеме — каждый испытуемый последовательно получает исследуемый препарат(Т) и препарат сравнения(R) или наоборот (схемаRT/TR). Оценка биоэквивалентности всех ЛС, за исключением психотропных ‡и€средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. Биоэквивалентность, как правило, изучается при однократном введении лекарственного препарата.
Считается, что 90 % значений AUC генерического препарата не должны выходить за пределы 80–125 % от таких же показателей для оригинального препарата. Для показателей Сmах иCmax/AUC, характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют75–133 %. Если это условие соблюдается, то делается вывод ‡о биоэквивалентности препаратов.
В‡то же время исследование биоэквивалентности лишь предполагает, что фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковые эффективность и безопасность фармакотерапии.
Исследование биоэквивалентности выполняется на здоровых добровольцах, фармакокинетика препарата у которых может существенно отличаться от таковой у больных.
|
|
|
При определении биоэквивалентности изучается действие разовых доз препаратов, при регулярном применении параметры фармакокинетики, по крайней мере некоторых препаратов, могут существенно меняться.
При изучении биоэквивалентности далеко не всегда есть возможность детектировать метаболиты лекарственных препаратов, многие из которых могут обладать собственной фармакологической активностью.
При исследовании биоэквивалентности, как правило, не определяют наличие наполнителей и примесей, содержание которых может быть различным в оригинальном препарате и генерике и которые могут вызывать некоторые побочные эффекты лекарственных препаратов.
FDA ежегодно публикует обновляемый список всех получивших разрешение на маркетинг безрецептурных и рецептурных ЛС — Orange Book («Оранжеваякнига»).
FDA признает препараты терапевтически эквивалентными только в том случае, если они отвечают следующим критериям:
— разрешены к применению как эффективные и безопасные;
— являются фармацевтическими эквивалентами, т.е. идентичны по качественному ‡и количественному составу, а также по силе действия, дозировке и способах введения.
— являются биоэквивалентными;
— имеют надлежащую маркировку;
— производятся… в…соответствии с требованиями GMP.
В «Оранжевой книге» для обозначения уровня терапевтической эквивалентности используется система буквенных кодов, которая позволяет быстро определить, установлена ли биоэквивалентность определенного препарата референтному (первая буква) и получить дополнительную информацию об оценке FDA (вторая буква). Две основные категории, ‡к которым могут быть отнесены генерические препараты, обозначают первыми буквами: А или В.
|
|
|
