Диагноз энцефалопатии у доношенных детей

Должен быть получен детальный анамнез относительно беременности и интранатального периода как первый шаг в диагностировании энцефалопатии. Должен быть исследован любой случай, который мог поставить под угрозу доставку крови или кислорода к плоду. Эти события включают особенности плацентарного отделения, разрыв матки, эмболию амниотической жидкостью, ущемление пуповины головкой плода, пролапс и разрыв пуповины, материнское кровотечение, травма или сердечно-легочная остановка, тяжелую и длительную брадикардию плода и длительные роды. У большинства младенцев с энцефалопатией нет очевидной причины её развития. В настоящее время нет ни одного чёткого диагностического теста на энцефалопатию вследствие ишемии-гипоксии. Является опасным повышение материнской температуры в анамнезе, потому что умеренное повышение температуры у матери увеличивает риск неонатальной энцефалопатии. Эмбриональная и материнская тахикардия в анамнезе может указывать на хориоамнионит. Для выявления плацентарной инфекции должно быть выполнено гистологическое исследование плаценты. В постановке диагноза могут помочь повышенные уровни биомаркеров (увеличенные цитокины). Все новорождённые должны быть тщательно осмотрены неврологом, чтобы выявить наличие лёгкой, среднетяжёлой или тяжелой энцефалопатии. (16)

Гипотермия как защита мозга

Нейропротекция специфичными для мозга методами лечения была хорошо изучена в преклинических условиях за последние 20 лет, с целью блокирования или подавления каскада событий, вызванных гипоксией и ишемией. Гипотермия мозга - многообещающая терапия нейрозащиты в отношении энцефалопатии как следствия гипоксической ишемии.

Преклинические исследования

Доказано на моделях плодов и новорожденных животных различных видов, что охлаждение глубиной 4.0°C - 6.0°C по сравнению с контрольными группами обладало нейропротективным действием и хорошо переносилось. (13) (14) (19) - (31) Продолжительность охлаждения в этих исследованиях варьировала от 3 до 72 часов, и в каждом исследовании в соответствии с глубиной охлаждения была контрольная группа. Глубина охлаждения, достигнутого в каждом из этих исследований, определялась ректальной температурой в диапазоне от 28.0°C до 33.0°C. (19) (21) (23) (27) Диапазон температуры скальпа, обеспечивающий в преклинических исследованиях нейропротекцию, был зарегистрирован от 21.3°C до 23.9°C. (29) В исследованиях Gunn сообщается об экстрадуральных мозговых температурах вплоть до 30.0°C. (14)(15) Исследования, измеряющие мозговые температуры, оценили эффекты охлаждения к 30.0°C к 32.2°C, (28) 31.1°C, (30) и 32.0°C. (22) Ни одно из этих исследований, сравнивающих определенную глубину гипотермии к контрольным группам, не сообщило о каких бы то ни было отрицательных воздействиях, кроме одного сообщения о поросенке, дрожавшем во время охлаждения. (30)

Механизм защиты был зарегистрирован многими методиками, включая уменьшение использования энергии мозгом, измеренное спектроскопией магнитного резонанса, (32) сокращение размера инфаркта, (33) уменьшение потерь нейронов, (14) сохранение чувствительности моторной функции, (19) сохранение гиппокампальных структур, (21) (22) и восстановление электроэнцефалографической активности. (14) Нейропротекция с помощью гипотермии является температурзависимым процессом, с прогрессивным увеличением защиты по мере увеличения глубины температуры. Covey и Oorschot (34) отметили, что гипотермия на 5.0°C ниже нормальной То, применяемая после повреждения в течение 6 часов показала лучшую нейропротекцию для стриальных нейронов чем глубина на 2.0°C ниже нормальной. Iwata и коллеги (35) продемонстрировали, что охлаждение в двух различных режимах (ректальные температуры 35.0°C и 33.0°C по сравнению с нормотермией от 38.5°C до 39.0°C) в течение 48 часов заканчивалось прогрессивным увеличением выживаемости нейронов в сером веществе при 33.0°C по сравнению с 35.0°C. Laptook и коллеги (32) отметили линейные отношения между нормой использования энергии мозгом и мозговой температурой в диапазоне температур между 27.6°C и 41°C, причём уменьшение мозговой температуры на 1°C приводило к сокращению использования энергии мозгом на 5.3 %. Тэйлор и сотрудники (33) оцененивали размер инфаркта при охлаждении до 33.0°C и 30.0°C в сравнении с нормотермией и нашли уменьшение инфаркта при обеих глубинах гипотермии по сравнению с нормотермией. Williams и партнеры (36) оценили мозговой энергетический метаболизм во время ишемии-гипоксии и продемонстрировали, что при сравнении с контрольными группами, метаболиты магнитно-ядерного резонанса сохранялись при 31.0°C и 34.0°C. Ни в одном из этих исследований, сравнивающих различные глубины гипотермии к контрольным группам на тех же самых моделях, не было зарегистрировано отрицательных воздействий гипотермии. Кроме того, изменение мозговых температур от 28.0°C до 41.0°C не изменяла никакие переменные величины на модели поросенка, за исключением частоты сердечных сокращений, которая непосредственно коррелировала с мозговой температурой. (32)

Клинические исследования

До настоящего времени, два рандомизированных, контролируемых исследования и одно большое предварительное исследование были опубликованы, оценивая гипотермию как нейропротектор для доношенных и почти доношенных младенцев с ГИЭ. Многоцентровое исследование Cool Cap вовлекло 243 младенцев, которые имели среднетяжёлую или тяжелую энцефалопатию и патологические aEEG амплитуды и были или охлаждены до температуры 34.0°C - 35.0°C в течение 72 часов, или отнесены к группе нормотермии с обычным лечением. (37) Главным оцениваемым исходом исследования была смерть или инвалидность в 18 месяцев. Охлаждение было обеспечено изолированным охлаждением головы, и умеренным системным охлаждением. Смерть или тяжелая инвалидность встречались у 66 % младенцев, рандомизированных по обычному лечению и 55 %, рандомизированных по группе охлаждения (отношение разногласий [OR] 0.61, 95%-ый доверительный интервал [CI] 0.34 к 1.09, P=0.10). Эффект охлаждения головы у младенцев с самыми тяжелыми изменениями aEEG не был защитным, но эффект охлаждения головы у младенцев с менее тяжелыми изменениями aEEG (n=172) был защитным (OR 0.42, 95%-ый CI 0.22 к 0.80, P=0.009).

Большое рандомизированное контролируемое управляемое исследование, выполненное в семи центрах с вовлечением 65 младенцев, изучало умеренную системную гипотермию всего тела на уровне 33.0°C в течение 48 часов по сравнению с нормотермией, поддерживаемой на уровне 37.0°C. (38) В сообщении о безопасности этого управляемого исследования зарегистрировано, что у младенцев в группе гипотермии были более значительная брадикардия, более продолжительная зависимость от вазопрессорных веществ, более высокое протромбиновое время, больше судорог, и большая потребность в переливаниях плазмы и тромбоцитов. В 12 месячном возрасте смерть или тяжелые моторные показатели были зарегистрированы у 52 % группы гипотермии по сравнению с 84 % группы нормотермии (P=0.02). В анализируемой подгруппы, младенцы, рождённые вне госпиталя, имели большую вероятность умереть, чем младенцы рождённые дома (OR 10.7, 95%-ый CI 1.3 к 90.0).

В проведенном Национальным Институтом Здоровья ребенка и Развития человека (NICHD) исследовании Гипотермии Всего Организма у младенцев со среднетяжёлой и тяжелой энцефалопатией рандомизировано 102 младенца в группе гипотермии до 33.5°C в течение 72 часов и 106 младенцев контрольной группы с обычным лечением. (39) Главным оцениваемым исходом была смерть или умеренная/тяжелая инвалидность в 18-ти месячном возрасте. У младенцев в группе гипотермии была значительно более низкая частота сердечных сокращений, чем у младенцев в контрольной группе на протяжении всего 72-часового периода вмешательства. Не было никакого значительного различия между группами в систолическом или диастолическом артериальном давлении. Частота неблагоприятных событий во время исследования вмешательства была низка: у одного младенца в каждой группе была аритмия, у двух младенцев в группе гипотермии был ацидоз, у трех младенцев в группе гипотермии и двух младенцев контрольной группы было кровотечение, и у четырёх охлажденных младенцев отмечено нарушение целостности кожи. Смерть или тяжёлая инвалидность были отмечены у 44 % младенцев в группе гипотермии по сравнению с 62 % младенцев в контрольной группе, с отношением риска 0.72 (0.54 к 0.95). Показано положительное воздействие охлаждения у младенцев в группах со среднетяжёлой и тяжелой энцефалопатией.

Исследование Cool Cap и Гипотермия Всего Организма NICHD использовали различные критерии отбора, которые отличаются, прежде всего, применением aEEG в Cool Cap. Способ охлаждения в каждом испытании был различен, и не известно, превосходит ли один режим охлаждения другой. Главные исходы не обрабатывались по одной и той же методике в этих двух испытаниях. Хотя оценка среднетяжёлой или тяжелой энцефалопатии отдельно не была предусмотрена, уменьшение летальности и среднетяжёлой/тяжёлой инвалидности были отмечены в исследовании Гипотермии Всего Тела в объединённой группе среднетяжёлой и тяжелой энцефалопатии. Главным оцениваемым исходомкаждого испытания был объединенный конечный исход в виде смерти или инвалидности; Гипотермия не оказывала ощутимого эффекта у младенцев, которые имели настолько тяжелые расстройства, что умерли бы в отсутствии вмешательства. Развитие церебрального паралича было уменьшено с 31 % в контрольной группе до 18 % в исследовании Cool Cap и с 30 % в контроле до 19 % в испытании Гипотермия Всего Организма сетью NICHD.