 |
Д. Гонадотропные гормоны
|
|
|
|
Д. Гонадотропные гормоны
1. Общие сведения. Обнаружено и клонировано несколько генов, кодирующих рецепторы ЛГ и ХГ. Все эти гены локализуются на 2-й хромосоме. Ген рецептора ФСГ также клонирован; он локализуется на 14-й хромосоме. Рецепторы ЛГ и ХГ — одни из самых крупных рецепторов, сопряженных с G-белками. Каждый рецептор ЛГ и ХГ состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена, содержащего 7 субъединиц, и внутриклеточного домена. Структура рецептора ФСГ изучена хуже. Рецепторы ЛГ и ХГ и рецепторы ФСГ обнаружены не только в половых железах, но и во многих других органах. Генетические дефекты рецепторов гонадотропных гормонов приводят к нарушениям полового развития и вторичному гипогонадизму.
2. Синдром резистентных яичников. Это редкая форма первичной яичниковой недостаточности, обусловленная нечувствительностью клеток яичников к гонадотропным гормонам. Клиническая картина: первичная или вторичная аменорея, первичное бесплодие, нормальное развитие внутренних и наружных половых органов. Уровень ФСГ в сыворотке повышен; уровни эстрогенов снижены незначительно. Часть эстрогенов синтезируется в яичниках, часть образуется из андрогенов в периферических тканях. Яичники обычно уменьшены, при биопсии в них обнаруживается множество примордиальных фолликулов, но атретические фолликулы отсутствуют. По этому признаку синдром резистентных яичников отличают от преждевременной менопаузы. Самая распространенная причина синдрома — мутации генов рецепторов ЛГ и ХГ. Другая причина — появление аутоантител, блокирующих рецепторы ЛГ, ХГ и ФСГ.
3. Точечные мутации гена рецептора ЛГ и ХГ у лиц с генотипом 46, XY могут быть причиной мужского псевдогермафродитизма, первичного гипогонадизма или микропении. Описано несколько больных мужского пола с первичной тестикулярной недостаточностью и микропенией, у которых введение человеческого ХГ лишь незначительно усиливало секрецию тестостерона. При этом в биоптате семенников обнаруживали нормальные количества клеток Лейдига и сперматогенные клетки на разных стадиях развития. Связывание человеческого ХГ с гомогенатом ткани семенников было ниже, чем в норме. Установили, что в таких случаях резистентность к ХГ обусловлена дефектами рецепторов ЛГ и ХГ на клетках Лейдига.
|
|
|
Е. АДГ
1. Общие сведения. Антидиуретическое действие АДГ опосредуется рецепторами типа V2, функционально сопряженными с G-белками, а сосудосуживающее действие — рецепторами типа V1, сопряженными с фосфоинозитидной системой. Гены рецепторов АДГ клонированы; ген рецептора типа V2 локализуется на X-хромосоме.
2. Нефрогенный несахарный диабет. Это заболевание может быть наследственным и приобретенным. В обоих случаях дистальные канальцы и собирательные трубочки почек резистентны к действию АДГ. Наследственный нефрогенный несахарный диабет — редкое, сцепленное с X-хромосомой заболевание. В семьях, где выявляется это заболевание, поражено 50% мужчин. Чаще наблюдается полная резистентность к АДГ, хотя встречаются варианты заболевания с частичной резистентностью. Приобретенный нефрогенный несахарный диабет может быть вызван любыми факторами, нарушающими связывание АДГ с рецепторами или внутриклеточную передачу сигнала АДГ. Распространенные причины приобретенного нефрогенного несахарного диабета:
а. Лекарственные средства: литий, демеклоциклин, диуретики (блокируют аденилатциклазу и образование цАМФ).
б. Электролитные нарушения: гипокалиемия стимулирует образование простагландина E2 и тем самым препятствует активации аденилатциклазы. Гиперкальциемия блокирует взаимодействие рецепторов АДГ с аденилатциклазой.
|
|
|
в. Осмотический диурез: сахарный диабет, уменьшение числа нефронов при нефрите.
г. Болезни почек: постобструктивный диурез, почечный канальцевый ацидоз, пиелонефрит, некроз почечных сосочков, серповидноклеточная анемия.
д. Тиреотоксикоз: усиление клубочковой фильтрации.
Ж. ПТГ
1. Общие сведения. Обнаружено 2 типа рецепторов ПТГ и ПТГ-подобных пептидов. Ген рецептора типа 1 (PTHR1) локализуется на коротком плече 3-й хромосомы, а ген рецептора типа 2 (PTHR2) — на длинном плече 2-й хромосомы. Оба гена клонированы. Передача сигнала отрецепторов ПТГ опосредуется белком Gsальфа, ген которого локализуется в теломерной области длинного плеча 20-й хромосомы.
2. Синдромы резистентности к ПТГ. При всех этих синдромах на фоне повышенного уровня ПТГ наблюдается гипокальциемия и гиперфосфатемия. Поэтому их обозначают общим термином псевдогипопаратиреоз. Описано несколько форм псевдогипопаратиреоза, и все они обусловлены внутренними нарушениями передачи сигнала ПТГ.
а. При псевдогипопаратиреозе типа Ia снижен синтез или нарушена активность субъединицы Gsальфа; наблюдается резистентность не только к ПТГ, но и ко многим другим гормонам (в частности, к ТТГ, глюкагону, гонадотропным гормонам). Описаны двое больных из одной семьи, у которых имелась точечная мутация в одном из аллелей, кодирующих Gsальфа.
б. При псевдогипопаратиреозе типа Ib сохраняется нормальная активность Gsальфа; резистентность к другим гормонам отсутствует. Возможная причина: дефект рецептора ПТГ.
в. При псевдогипопаратиреозе типа Ic активность Gsальфа не нарушена, но наблюдается резистентность к другим гормонам. Возможная причина: нарушение внутриклеточной передачи сигнала ПТГ на пострецепторном уровне.
Для псевдогипопаратиреоза типов Ia и Ic характерен комплекс симптомов, который принято называть наследственной остеодистрофией Олбрайта (лунообразное лицо, задержка роста, ожирение, брахидактилия, множественные очаги подкожного обызвествления или оссификации).
|
|
|
