 |
II. Факторы, влияющие на чувствительность адренорецепторов
|
|
|
|
Литература
1. Allgrove J, et al. Familial glucocorticoid deficiency with achalasia of the cardia and deficient tear production. Lancet 8077: 1284, 1978.
2. Arai K, Chrousos GP. Syndromes of glucocorticoid and mineralocorticoid resistance. Steroids 60: 173, 1995.
3. Bichet DG. Nephrogenic diabetes insipidus. Am J Med 105: 431, 1998.
4. Bolander FF. Molecular Endocrinology. San Diego: Academic Press, Inc., 1989. P. 78.
5. Clark AJ, et al. Familial glucocorticoid deficiency: one syndrome, but more than one gene. J Mol Med 75: 394, 1997.
6. Dufau ML. The luteinizing hormone receptor. Annu Rev Physiol 60: 461, 1998.
7. Feldman D, Malloy PJ. Hereditary 1, 25-dihydroxyvitamin D-resistant rickets Molecular basis and implications for the role of 1, 25(OH)2D3 in normal physiology. Mol Cell Endocrinol 72: C57—C62, 1990.
8. Geffner ME, Golde DW. Selective insulin action on skin, ovary, and heart in insulin-resistant states. Diabetes Care 11: 500, 1988.
9. Gelbert L, et al. Chromosomal localization of the parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein receptor gene to human chromosome 3p21. 1-p24. 2. J Clin Endocrinol Metab 79: 1046, 1994.
10. LeRoith D, et al. Insulinlike growth factors and their receptors as growth regulators in normal physiology and pathologic states. Trends Endocrinol Metab 2: 134, 1991.
11. McKusick VA. Mapping the genes for hormones and growth factors and the mutations causing disorders of growth. Growth Genet Horm 5: 1, 1989.
12. Michell RH. Post-receptor signalling pathways. Lancet 1: 765, 1989.
13. Okusa MD, Bia MJ. Bartter's syndrome. In MP Cohen, PP Foa (eds), Hormone resistance and other endocrine paradoxes. New York: Springer, 1987. Pp. 231.
14. Stavrou SS, et al. A novel mutation of the human luteinizing hormone receptor in 46XY and 46XX sisters. J Clin Endocrinol Metab 83: 2091, 1998.
15. Taylor SI. Molecular mechanisms of insulin resistance: Lesson from patients with mutations in the insulin receptor gene. Diabetes 41: 1473, 1992.
16. Theriault A, et al. Regional chromosomal assignment of the human glucocorticoid receptor gene to 5q31. Hum Genet 83: 289, 1989.
17. Tsai-Morris CH, et al. A novel human luteinizing hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 83: 288, 1998.
18. Usala SJ, Weintraub BD. Thyroid hormone resistance syndromes. Trends Endocrinol Metab 2: 140, 1991.
19. Usdin TB, et al. Assignment of the human PTH2 receptor gene (PTHR2) to chromosome 2q33 by fluorescence in situ hybridization. Genomics 37: 140, 1996.
20. Van Dop C. Pseudohypoparathyroidism: Clinical and molecular aspects. Semin Nephrol 9: 168, 1989.
21. Wu SM, et al. Genetic heterogeneity of adrenocorticotropin (ACTH) resistance syndromes: identification of a novel mutation of the ACTH receptor gene in hereditary glucocorticoid deficiency. Mol Genet Metab 64: 256, 1998.
Глава 3. Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы
|
|
|
Д. Леви
I. Общие сведения. Адренорецепторы — это белки наружной клеточной мембраны, которые распознают и связывают адреналин, норадреналин и синтетические аналоги катехоламинов и опосредуют их физиологическое и фармакологическое действие. Адренорецепторы присутствуют во всех органах, тканях и клетках (см. табл. 3. 1). Они участвуют в регуляции обмена веществ, секреции, мышечного сокращения, АД. Различают бета- и альфа-адренорецепторы. Рецепторы обоих типов выделены и очищены, их структура и функции детально исследованы. Показано, что бета-адренорецепторы сопряжены с аденилатциклазой, катализирующей превращение АТФ во второй посредник — цАМФ. Промежуточным звеном между адренорецептором и исполнительными системами клетки (кальциевыми и калиевыми каналами наружной клеточной мембраны, аденилат- и гуанилатциклазами, фосфолипазами A и C, другими ферментами) являются белки, связывающие гуаниловые нуклеотиды (G-белки). Различают два типа G-белков — стимулирующие и ингибирующие. Взаимодействие адренорецепторов с G-белками — важнейшее звено механизма передачи сигналов через клеточную мембрану.
Классификация адренорецепторов основана на различиях их чувствительности к фармакологическим препаратам — адреностимуляторам и адреноблокаторам (характеристика этих препаратов дана в табл. 3. 2 и табл. 3. 3). Различают альфа1-, альфа2-, бета1-, бета2- и бета3-адренорецепторы.
В основе физиологических реакций, опосредуемых адренорецепторами, лежит их взаимодействие с эндогенными лигандами — катехоламинами. Адреноблокаторы конкурируют с катехоламинами за связывание с рецепторами. Связываясь с рецепторами, но не активируя их, адреноблокаторы препятствуют взаимодействию катехоламинов с рецептором и возникновению клеточной реакции. Адреноблокаторы могут действовать на все адренорецепторы или на отдельные подтипы рецепторов. Например, пропранолол с одинаковой эффективностью блокирует бета1- и бета2-адренорецепторы ( неселективный бета-адреноблокатор). Другие вещества (метопролол, бетаксолол и атенолол) блокируют преимущественно бета1-адренорецепторы ( селективные бета1-адреноблокаторы), хотя могут влиять и на бета2-адренорецепторы. Фентоламин — конкурентный блокатор обоих подтипов альфа-адренорецепторов. Празозин, теразозин и доксазозин — селективные альфа1-адреноблокаторы. Некоторые вещества, например пиндолол, не только действуют как бета-адреноблокаторы, но и обладают внутренней симпатомиметической активностью (см. табл. 3. 3).
|
|
|
Важнейшая фармакологическая характеристика рецептора — специфичность его активного центра в отношении стереоизомеров стимуляторов и блокаторов. Например, правовращающий изомер пропранолола, в отличие от левовращающего, практически лишен бета-адреноблокирующей активности. Лекарственные формы пропранолола представляют собой рацемическую смесь этих энантиомеров.
II. Факторы, влияющие на чувствительность адренорецепторов
А. Симпатическая денервация. Реакции органов-мишеней на катехоламины, действующие как через альфа-, так и через бета-адренорецепторы, усиливаются после симпатической денервации (денервационная гиперчувствительность).
Б. Истощение запасов катехоламинов. Некоторые лекарственные средства, например резерпин, истощают запасы эндогенных катехоламинов. Реакции органов-мишеней на фармакологическую стимуляцию альфа- и бета-адренорецепторов и на раздражение симпатических нервов при этом изменяются и, как правило, бывают выражены сильнее, чем нормальные физиологические реакции (вызванная резерпином гиперчувствительность).
В. Снижение чувствительности (десенситизация) адренорецепторов. Длительное воздействие катехоламинов на клетки, несущие бета-адренорецепторы, подавляет их реакцию на адренергический стимул. Это обусловлено десенситизацией адренорецепторов: несмотря на продолжающуюся активацию рецептора, прирост активности аденилатциклазы становится все меньше и меньше. В некоторых случаях длительное воздействие катехоламинов значительно уменьшает число бета-адренорецепторов. У больных бронхиальной астмой, постоянно получающих бета2-адреностимулятор тербуталин, его бронходилатирующее действие постепенно ослабевает. Этот феномен обусловлен снижением чувствительности адренорецепторов. В опытах in vitro показано, что лейкоциты таких больных обладают пониженной чувствительностью к катехоламинам. Чувствительность не снижается, если адреностимуляторы принимают через день. Длительное применение бета-адреноблокаторов не снижает чувствительности рецепторов, не влияет на их число и не вызывает их конформационных перестроек. Снижение чувствительности рецепторов может быть вызвано только стимуляторами.
|
|
|
Г. Внезапная отмена бета-адреноблокаторов. Длительный прием бета-адреноблокаторов увеличивает чувствительность или число бета-адренорецепторов. Поэтому после отмены этих препаратов эндогенные катехоламины — адреналин и норадреналин, — взаимодействуя с бета-адренорецепторами миокарда, вызывают чрезмерное учащение и усиление сердечных сокращений. Резкая, даже кратковременная отмена бета-адреноблокаторов вызывает рикошетную артериальную гипертонию и тахикардию, а у больных ИБС может спровоцировать приступ стенокардии или инфаркт миокарда. Чтобы предупредить эти осложнения, бета-адреноблокаторы отменяют постепенно, снижая дозу в течение нескольких суток.
Д. Возраст. У новорожденных, недоношенных и у пожилых реакция органов-мишеней, особенно гладких мышц сосудов, на бета-адреностимуляторы и бета-адреноблокаторы снижена. Чувствительность альфа1-адренорецепторов к фенилэфрину и празозину у молодых и пожилых людей одинакова.
Е. Тиреотоксикоз. Под влиянием избытка T3 и T4 количество бета-адренорецепторов в миокарде увеличивается почти в два раза. Этим объясняется возрастание чувствительности миокарда к катехоламинам при тиреотоксикозе.
Ж. Стероидные гормоны. Эстрогены и прогестагены уменьшают число альфа-адренорецепторов в гладких мышцах матки и снижают их чувствительность к катехоламинам.
З. Парадоксальный эффект адреналина. В норме при в/в введении адреналина систолическое АД, диастолическое АД, ЧСС и сердечный выброс возрастают. Прессорный эффект опосредуется альфа1-адренорецепторами периферических артериол, а положительные хронотропный и инотропный эффекты — бета1-адренорецепторами миокарда. Предварительное введение альфа-адреноблокаторов (фентоламина или празозина) приводит к «извращению» прессорного эффекта: в ответ на адреналин диастолическое АД падает. Депрессорный эффект возникает потому, что на фоне блокады сосудистых альфа1-адренорецепторов проявляется действие адреналина на сосудистые бета2-адренорецепторы, опосредующие расширение сосудов. Блокада альфа-адренорецепторов не влияет на положительные хронотропный и инотропный эффекты адреналина, поскольку в миокарде альфа-адренорецепторов очень мало.
|
|
|
|
|
|
