III. Гликогенозы, сопровождающиеся гипогликемией голодания

Литература

1. Fernandes J, Saudubray J-M, Tada K (eds), Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. Heidelberg: Springer, 1990.

2. McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man (10th ed). Baltimore: Johns Hopkins Press, 1992.

3. Scriver CR, et al (eds). The Metabolic Basis of Inherited Disease (6th ed). New York: McGraw-Hill, 1989.

Глава 37. Гликогенозы

Д. Вулфсдорф, Д. Криглер-младший

I. Общие сведения. Под этим названием объединяют синдромы, обусловленные наследственными дефектами ферментов, участвующих в синтезе или расщеплении гликогена. Все эти дефекты приводят к нарушениям накопления гликогена в разных тканях, особенно в печени и мышцах.

А. Структура гликогена. Гликоген — единственный резервный полисахарид — содержится во всех клетках. Это сильно разветвленный полимер, состоящий из остатков глюкозы. На 10 остатков глюкозы приходится в среднем одна боковая цепь. В главных и боковых цепях гликогена остатки глюкозы соединены альфа-1, 4-гликозидными связями. В местах ветвления образуются альфа-1, 6-гликозидные связи. Основные депо гликогена — печень и скелетные мышцы. При употреблении большого количества углеводов содержание гликогена в печени составляет 5 г на 100 г сырого веса, в мышцах — 2 г на 100 г. Поскольку общий вес мышц больше веса печени, основной запас гликогена содержится в скелетных мышцах.

Б. Метаболизм гликогена (см. рис. 37. 1)

1. Синтез гликогена. Исходное вещество для синтеза гликогена — глюкозо-6-фосфат. Глюкозо-6-фосфат образуется главным образом из глюкозы путем ее фосфорилирования. В печени, мышцах и других тканях эту реакцию катализирует гексокиназа. В печени имеется особая форма гексокиназы — глюкокиназа, которая вступает в действие только при сильном повышении концентрации глюкозы в крови. Глюкозо-6-фосфат может синтезироваться и из неуглеводных субстратов глюконеогенеза (лактата, пирувата, аминокислот). В мышцах глюкозо-6-фосфат синтезируется преимущественно из глюкозы крови. Печень способна к интенсивному глюконеогенезу, особенно после мышечной работы, когда в крови накапливается много лактата. Глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат, из которого синтезируются цепи гликогена. Образование альфа-1, 4-связей катализирует гликогенсинтетаза; для образования альфа-1, 6-связей необходим 1, 4-альфа-глюкан-ветвящий фермент.

Глюкозо-6-фосфат превращается не только в гликоген. В печени при гидролизе глюкозо-6-фосфата образуется глюкоза. Эта реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой. Другие пути метаболизма глюкозо-6-фосфата: гликолиз (при этом образуются пируват и лактат) и пентозофосфатный путь (при этом образуется рибозо-5-фосфат). В норме между всеми процессами метаболизма глюкозо-6-фосфата поддерживается равновесие.

2. Расщепление гликогена (гликогенолиз) включает несколько этапов. Сначала фосфорилаза последовательно отщепляет остатки глюкозы от концов боковых цепей гликогена. При этом фосфорилируются альфа-1, 4-связи и образуются молекулы глюкозо-1-фосфата. Фосфорилаза атакует боковую цепь до тех пор, пока не дойдет до точки, отстоящей на 4 остатка глюкозы от места ветвления (т. е. от альфа-1, 6-связи). Затем вступает в действие система отщепления боковых цепей гликогена. Первый фермент этой системы — 4-альфа-D-глюканотрансфераза — отщепляет 3 из 4 остатков глюкозы и переносит их на свободный конец другой боковой цепи. Второй фермент — амило-1, 6-глюкозидаза —отщепляет от главной цепи четвертый остаток глюкозы. После этого главная цепь гликогена становится доступной для фосфорилазы. В реакции, катализируемой амило-1, 6-глюкозидазой, образуется глюкоза. У здоровых людей при голодании до 8% гликогена печени расщепляется амило-1, 6-глюкозидазой до глюкозы, а 92% гликогена расщепляется фосфорилазой до глюкозо-1-фосфата. Под действием фосфоглюкомутазы глюкозо-1-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат, при гидролизе которого в печени образуется глюкоза, поступающая в кровь. Таким образом, основное количество глюкозы при голодании образуется в печени из глюкозо-6-фосфата.

II. Классификация, биохимическая и клиническая характеристика гликогенозов. Общепринятая номенклатура гликогенозов пока не разработана. Мы используем классификацию, построенную по хронологическому принципу: типы гликогенозов обозначаются римскими цифрами и располагаются в порядке открытия синдромов и соответствующих ферментных дефектов. Названия типов гликогенозов, их синонимы и важнейшие характеристики (ферментные дефекты, способы наследования, особенности структуры и накопления гликогена) приведены в табл. 37. 1. В этой же таблице перечислены ткани и клетки, в которых легче всего выявляются ферментные дефекты.

Некоторые типы гликогенозов (0, I, III, VI, IX) сопровождаются тяжелой гипогликемией голодания. Поэтому эндокринологи чаще всего сталкиваются именно с этими типами гликогенозов. Клинические проявления и биохимические нарушения при гликогенозах, сопровождающихся гипогликемией голодания, перечислены в табл. 37. 2.

III. Гликогенозы, сопровождающиеся гипогликемией голодания

А. Недостаточность гликогенсинтетазы (гликогеноз типа 0)

1. Патогенез. Это очень редкое заболевание обусловлено отсутствием активности гликогенсинтетазы в печени. У больных с гликогенозом типа 0 содержание гликогена в печени через 4—6 ч после еды в 10 раз ниже, чем у здоровых людей. Наследование аутосомно-рецессивное. Из-за нарушения синтеза гликогена основное количество глюкозы превращается в лактат в ходе гликолиза. Глюкагон стимулирует глюконеогенез и приводит к превращению лактата в глюкозу.

2. Клиническая картина. Если больной не поел перед сном, вскоре после пробуждения возникает гипогликемия. Для гликогеноза типа 0 характерно своеобразное нарушение метаболизма — тяжелая гипогликемия с кетоацидозом утром натощак и гипергликемия с лактацидозом днем после еды. Печень не увеличена. Гликогеноз типа 0 следует заподозрить у любого ребенка с гипогликемией голодания.