АКДС, полиомиелитные и конъюгатные вакцины

Дифтерийно - столбнячно - коклюшная, тривалентная оральная полиомиелитная и Hib вакцины - это группа наиболее часто применяемых вакцин. В настоящее время в США лицензированы четыре конъюгатные вакцины H. influenzae, три из которых предназначены для детей. Большинство исследований, посвящённых этому сочетанию, были выполнены в США или в Финляндии, и они сосредоточены преимущественно на безопасности и эффективности Hib вакцин в рамках до- или послелицензионных испытаний, при которых Hib-вакцину вводили в возрасте 2, 4 и 6 месяцев одновременно с вакцинами АКДС и ТОПВ. Несмотря на то, что некоторые из этих исследований не включали в себя отдельную сравнительную группу, их результаты полезны в качестве показателя видов и тяжести побочных реакций, возникающих при совместном введении трёх вакцин. Этот большой массив данных серьёзно говорит в пользу сочетанного введения вакцин Hib, АКДС и ТОПВ как безопасной и эффективной процедуры.

H. influenzae типа b капсулярный олигосахарид конъюгированный с CRM197 мутантным дифтерийным токсином (HbOC). Black et al.15, 64 изучили несколько тысяч детей, которым была введена вакцина HbOC; большинство детей также получали одновременно вакцины АКДС и ТОПВ. Клиническая эффективность для HbOC составила 100%; 97% проверенных вакцин вызывали выработку защитных титров анти-PRP антител. Они осуществляли последующее наблюдение за 6887 субъектами посредством телефонных опросов для сравнения частоты возникновения побочных реакций, которые происходили с детьми, получавшими вакцины HbOC и АКДС в разное время или одновременно. Соматические реакции у детей, получавших вакцины одновременно, регистрировались реже, чем у детей, получавших их в разное время, однако эти различия не были статистически значимыми. Они также показали, что частота случаев госпитализации изучаемых детей в течение 2-летнего периода последующего наблюдения была аналогична данным для контрольной группы. В дополнение к этому, частота случаев синдрома внезапной смерти детей (СВСД) была меньше среди детей, входящих в изучаемый контингент, по сравнению со всеми детьми во всех трёх странах, из которых отбирали обследуемых.

Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzae типа b, конъюгированный с комплексом белка наружной мембраны N.meningitidis (PRP-OMP). Проведённое Santosham et al.41 исследование вакцины PRP-OMP, вводимой по графику двумя дозами грудным детям из племени навахо, дало результаты, аналогичные полученным Black et al. Исследуемая группа, которая получала PRP-OMP одновременно с АКДС и ТОПВ, сравнивалась с группой, которая получала плацебо вместе с АКДС и ТОПВ в одинаковых возрастах. Клиническая эффективность для детей, получавших две дозы вакцины PRP-OMP, составила 93%; у 91% грудных детей после двух доз вырабатывались антитела в количестве >0,15 мкг/мл. Местные реакции в месте введения PRP-OMP встречались чаще, чем в месте введения плацебо, однако наблюдение за побочными эффектами, включая 30-суточное последующее медицинское наблюдение с составлением диаграммы не показало никаких значительных различий между группами.

Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzae типа b, конъюгированный со столбнячным анатоксином (PRP-T). Vadheim et al.28 сравнивали свыше 5000 детей, получавших вакцины PRP-T, АКДС и ТОПВ, с более чем 5000 детей, получавших вакцины против гепатита В, АКДС и ТОПВ в тех же возрастах. Использованные в ходе последующего наблюдения почтовые открытки, опросы на дому, анализы медицинских регистрационных записей, сообщения родителей и врачей - всё это продемонстрировало отсутствие значительных различий между этитми двумя группами в отношении побочных эффектов. В возрасте 12 месяцев у всех, кто получал вакцину PRP-T, титры антител составляли =0,15 мкг/мл.27 В ходе крупных испытаний в Великобритании с участием почти 30 000 детей Booy et al.17 не обнаружили серьёзных неблагоприятных реакций при введении вакцины PRP-T одновременно с АКДС и ОПВ. Клиническая эффективность вакцины PRP-T в ходе этого испытания оказалась очень высокой; в контрольной группе было установлено 12 случаев заболевания Hib и ни одного случая среди привитых.

Haemophilus influenzae типа b, конъюгированный с дифтерийным анатоксином (PRP-D). В ходе одного крупного испытания вакцин, проведённого в Финляндии, Eskola et al.24 рандомизированно отобрали приблизительно 114 тысяч грудных детей для введения им одной или четырёх доз вакцины PRP-D. Все дети также получали сочетанно 1 или 2 дозы вакцин АКДС, ИПВ и КПК. Полностью отсутствовали случаи анафилактического шока, смертей или стойких осложнений на протяжении 2-х лет последующего наблюдения. С одним ребёнком случился эпилептический припадок, а у другого ребёнка был эпизод гипотензии после введения PRP-D вместе с вакциной АКДС. Не было никаких сообщений о прямых сравнениях между детьми, получавшими PRP-D вместе с АКДС и детьми, получавшими только АКДС. Клиническая эффективность у детей, получавших 3 дозы PRP-D, составляла 90%. В малочисленной подгруппе у 100% детей концентрация анти-PRP антител после четвёртой дозы была >1,0 мкг/мл.

В более позднем финском исследовании, где сравнивалась клиническая эффективность вакцин PRP-D и HbOC, Peltola et al.65 наблюдали 117 000 грудных детей в двух группах в возрасте от 4 до 24 месяцев. Все дети одновременно получали вакцины АКДС, ИПВ и КПК. Серьёзных реакций отмечено не было. Клиническая эффективность составила 87% для вакцины PRP-D и 94% для вакцины HbOC при сравнении с ретроспективными контрольными данными.

Прочие исследования. Завершено проведение многочисленных других американских19, 23, 30, 31, 33, 45, 46 и международных20, 25, 34, 43, 44, 47, 48, 66, 67 исследований по вакцинам Hib, вводимым одновременно АКДС и ОПВ. Ни одно из этих исследований не указывает на то, что сочетанное введение в разные места или в виде ассоциированных антигенов в одной вакцине (Hib - АКДС) вызывает более серьёзные побочные эффекты или ухудшает иммуногенность вакцины Hib. Результаты этих исследований обобщены в Таблице 2.

Иммунный ответ на дифтерийный, столбнячный и коклюшный антигены. Испытания с целью получения иммунного ответа на АКДС и полиомиелитную вакцины при их одновременном введении с вакцинами Hib были более ограниченными. Несколько исследований указывают на то, что иммунный ответ на коклюшный антиген ослаблен при введении АКДС одновременно с конъюгатной Hib вакциной (PRP-T), однако этот эффект был обнаружен не во всех исследованиях. Все исследования показали отсутствие изменений в иммунном ответе на дифтерийный или столбнячный антигены при их введении грудным детям одновременно вакциной Hib.

Clemens et al.21 в Чили и Scheifele et al.43 в Канаде сообщили о сниженной выработке коклюшных агглютининов при введении АКДС вместе с PRP-T как в разные места, так и в смеси друг с другом. Clemens et al. отметили, что у 99% детей, получавших вакцину АКДС отдельно, вырабатывались коклюшные агглютинины =320 МЕ/мл в сравнении с 92% грудных детей, которым вакцины вводятся в разные места, и 79% получающих смешанные вакцины в одной инъекции (вакцины АКДС и PRP-T [Merieux]). Clemens et al. также выявили подавленный иммунный ответ к коклюшному токсину и антифиламентного гемагглютинина во всех группах, получавших вакцины АКДС и PRP-T. Среди 442 грудных детей, получавших вакцины PRP-T (Merieux) и АКДС (Connaught-Канада), Scheifele et al. сообщили, что среднегеометрический титр коклюшных агглютининов составляет 291,3 при смешивании вакцин PRP-T и АКДС в одном шприце и на 11 - 32% выше в тех случаях, когда эти вакцины вводились одновременно в разные места (Р <0,02). Ferreccio et al.12 в более раннем исследованиии, наряду с Scheifele et al., отметили анти - PRP-T антитела = 0,15 мкг/мл у 100 и 98% всех субъектов исследования, независимо от того, как вводилась вакцина АКДС, хотя Ferreccio et al. обнаружили более низкий процент (89%) при уровнях = 1,0 мкг/мл в группе комбинированных вакцин по сравнению с 98% в группе, которая получала вакцины по отдельности. Только Scheifele et al. при сочетанном введении вакцин обнаружили какие-то усиленные побочные эффекты, ограничивающиеся повышенной болезненностью в месте инъекции вакцины АКДС, смешанной с PRP-T.

В отличие от этого Kaplan et al.31 (вакцина АКДС производства Connaught-США), Watemberg et al.47 (Pasteur-Merieux) и Avendano et al.11 (вакцина АКДС производства Connaught-США) отмечали в основном отсутствие различий в коклюшном иммунном ответе при введении вакцин АКДС и PRP-T вместе в одном шприце детям в возрасте 2, 4 и 6 месяцев по сравнению с детьми, которым в различные места вводили вакцины АКДС и PRP-T или же вакцину АКДС, смешанную с плацебо. Watemberg et al. отметили тенденцию к некоторому снижению среднегеометрических титров (СГТ) коклюшного агглютинина после 3-х доз АКДС в смеси с PRP-T (n = 25, СГТ = 117) по сравнению с введением АКДС в смеси с плацебо (n = 15, СГТ = 211). Watemberg et al. также отметили как отсутствие различий в антительном ответе на дифтерийный или столбнячный анатоксины, так и отсутствие значительных различий в побочных эффектах между этими двумя группами.

В ходе нерандомизированного исследования Rennels et al.68 сообщили о том, что иммунный ответ на коклюшный токсин, филаментарный гемагглютинин, белок 69-kDa наружной мембраны и фимбриальные белки не отличались у грудных детей, получавших цельноклеточную или бесклеточную коклюшную вакцину одновременно с вакцинами Hib (HbOC, PRP-OMP), по сравнению с детьми, которые получали эти коклюшные и Hib конъюгатные вакцины по отдельности.

Paradiso35 представил серологические данные по 65 детям грудного возраста, получавшим вакцину АКДС отдельно или сочетанно с HbOC. Он показал при этом, что значения СГТ для дифтерийных, столбнячных и коклюшных антител были несколько выше тогда, когда вакцину АКДС вводили одновременно с вакциной HbOC в разные места. Paradiso36 также сообщил, что комбинированная вакцина, содержащая АКДС и HbOC, которая в настоящее время лицензирована в Соединённых Штатах, дала такой же хороший или лучший иммунный ответ на все четыре антигена по сравнению с отдельным введением вакцин АКДС и HbOC. King32 получил аналогичные результаты в ходе отдельного небольшого исследования комбинированной АКДС-HbOC вакцины.

Booy et al. наблюдали пониженный ответ коклюшного агглютинина при введении АКДС сочетанно с PRP-T в возрасте 2, 3 и 4 месяцев по сравнению с введением АКДС совместно с HbOC в возрасте 3, 5 и 9 месяцев.

Эти данные указывают, что различные конъюгированные вакцины Haemophilus influenzae типа b могут различным образом взаимодействовать с вакцинами АКДС и действовать по-разному в одинаковых условиях. В настоящее время данное различие выявлено лишь для одной вакцины Hib (PRP-T); оно касается только ответа на коклюшные антигены и, как представляется, имеет ограниченное клиническое значение.