Семейная гиперхолестеролемия

Изменения структуры рецепторов ЛПНП в результате всех типов му­таций приводит к гиперхолестеролемии, так как ЛПНП не захватываются клетками, и холестерол в составе ЛПНП накапливается в крови.

Любой дефект рецептора ЛПНП или белка апоВ-100, взаимодействующего с ним, приводит к развитию наиболее распространённого наследственного заболевания — семейной гиперхолестеролемии. Причиной этого аутосомно-доминантного заболевания выступают указанные выше мутации в гене рецептора ЛПНП. Гетерозиготы, имеющие один нормальный ген, а другой дефектный, встречаются с частотой 1:500 человек, у некоторых народностей Африки — даже 1:100 человец. Количество рецепторов ЛПНП на поверхности-клеток у гетерози-гот снижено вдвое, а концентрация холестерола в плазме, соответственно, вдвое повышается. У гетерозигот концентрация холестерола в крови в 35—40 лет достигает 400—500 мг/дл, что приводит к выраженному атеросклерозу и ранней смерти в результате инфаркта миокарда или инсульта. Гомозиготы встречаются редко — 1:1 000 000 человек. Концентрации холестерола и ЛПНП в крови таких больных уже в раннем детском возрасте увеличены в 5-6 раз. ЛПНП захватываются макрофагами путём фагоцитоза. Макрофаги, нагруженные избытком холестерола и других липидов, содержащихся в ЛПНП, откладываются в коже и даже сухожилиях, образуя так называемые ксантомы. Хо-лестерол откладывается также и в стенках артерий, образуя атеросклеротические бляшки. Такие дети без экстренных мер лечения погибают в возрасте 5—6 лет. Лечение данной формы заболевания проводят путём удаления ЛПНП из крови с помощью плазмафереза, но наиболее радикальный метод лечения — трансплантация печени. Печень донора с нормальным количеством рецепторов ЛПНП существенно понижает концентрацию холестерола в крови и предотвращает раннюю смерть от атеросклероза.

Кроме генетических дефектов рецептора ЛПНП, причинами гиперхолестеролемии и, следовательно, атеросклероза являются наследственные дефекты в структуре апоВ-100, а так-

ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Кафедра биохимии

Утверждаю

Зав. каф. проф., д.м.н.

Мещанинов В.Н.

_____‘’_____________2005 г

ЛЕКЦИЯ № 13

Тема: Белая и бурая жировая ткань. Липолиз и липогенез.

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.

2 курс.

 

Жировая ткань - белая и бурая: особенности локализации, функции, химического состава, обмена белков, жиров, углеводов, энергетического метаболизма. Метаболизм ТГ в белой жировой ткани: реакции, механизмы регуляции (аллостерической, ковалентной), роль гормонов, значение. Фосфатидная кислота и ЦТФ: механизмы участия в обмене липидов.

Биосинтез лецитинов: реакции, регуляция, значение.

ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Кафедра биохимии

Утверждаю

Зав. каф. проф., д.м.н.

Мещанинов В.Н.

_____‘’_____________2005 г

ЛЕКЦИЯ № 14

Тема: Обмен жирных кислот, регуляция

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.

2 курс.

 

Строение жирных кислот

У человека в организме находятся карбоновые кислоты, в которых содержится от 4 до 24 атомов С.

Карбоновые кислоты, содержащие от 12 и больше атомов С, являются водонерастворимыми, называются высшими или жирными кислотами (ЖК). Транспорт ЖК в крови осуществляется с помощью альбуминов, а в внутри клеток с помощью Z-белков.

Или жирные кислоты - карбоновые кислоты, которые образуются при гидролизе омыляемых липидов.

В природе чаще всего встречаются ЖК, содержащие от 16 до 18 атомов С.

ЖК бывают насыщенными и ненасыщенными (мононенасыщенными и полиненасыщенными).

ЖК человека имеют в строении некоторые особенности: 1) они монокарбоновые; 2) содержат четное количество атомов С; 3) углеродный скелет неразветвлен; 4) двойные связи несопряжены (разделены метиленовыми мостиками) и имеют цис конформацию.

№	Жирная кислота	Индекс ЖК	∆ ЖК	ω ЖК
	Лауриновая	12:0
	Миристиновая	14:0
	Пальмитиновая	16:0
	Пальмитолеиновая	16:1	∆9	ω9
	Стеариновая	18:0
	Олеиновая	18:1	∆9	ω9
	Линолевая	18:2	∆9,12	ω6
	Линоленовая	18:3	∆9,12,15	ω3
	Октадекатетраеновая	18:4	∆5,8,11,14	ω3
	Арахиновая	20:0
	Гадолеиновая	20:1	∆9	ω9
	Эйкозатриеновая	20:3	∆8,11,14	ω6
	Арахидоновая	20:4	∆5,8,11,14	ω6
	Эйкозапентаеновая	20:5	∆5,8,11,14,17	ω3
	Бегеновая	22:0
	Эруковая	22:1	∆13	ω9
	Андреновая	22:4	∆9,12,15,18	ω6
	Докозапентаеновая	22:5	∆4,7,10,13,16	ω6
	Докозагексаеновая	22:6	∆4,7,10,13,16,19	ω3
	Лигноцериновая	24:0
	Невроновая	24:1	∆15	ω9
	Цереброновая	24:0	α-гидрокси ЖК

∆ ЖК – номера атомов С, у которых расположены двойные связи.

ω ЖК - число атомов С от последней двойной связи до конца цепи.

Биологическое значение ЖК

• полиеновые ЖК (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая) используются для синтеза БАВ – эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов, липоксинов).
• ЖК окисляются в аэробных условиях с образованием АТФ;
• ЖК являются структурным компонентом омыляемых липидов: восков, глицеролипидов, сфинголипидов, эфиров холестерина;

КАТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

В живых организмах катаболизм ЖК протекает как в ферментативных так и в неферментативных реакциях.

· Ферментативный катаболизм ЖК происходит в основном в реакциях β-окисления. К побочным путям относиться ферментативное α- и ω-окисление ЖК, а также деградация ЖК в пероксисомах. Хотя эти побочные пути количественно менее важны, их нарушение может приводить к тяжелым заболеваниям.

· Неферментативный катаболизм ЖК протекает в реакциях перекисного окисления липидов (ПОЛ).

β-окисление ЖК

β-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с неразветвленной средней и короткой углеводородной цепью. β-окисление протекает в матриксе митохондрий, при котором от С конца ЖК последовательно отделяется по 2 атома С в виде Ацетил-КоА. β-окисление ЖК происходит только в аэробных условиях и является источником большого количества энергии.

β-окисление ЖК активно протекает в красных скелетных мышцах, сердечной мышце, почках и печени. ЖК не служат источником энергии для нервных тканей, так как ЖК не проходят через гематоэнцефалический барьер, как и другие гидрофобные вещества. В экспериментах показано, что скорость обмена жирных кислот в нервной ткани существенно меньше, чем в других тканях.

β-окисление ЖК увеличивается в постабсорбтивный период, при голодании и физической работе. При этом концентрация ЖК в крови увеличивается в результате мобилизации ЖК из жировых ткани.

Активация ЖК

Активация ЖК происходит в результате образования макроэргической связи между ЖК и HSКоА с образованием Ацил-КоА. Реакцию катализирует фермент Ацил-КоА синтетаза:

RCOOH + HSKoA + АТФ → RCO~SКоА + АМФ+ PPн

Пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой: Н₄Р₂О₇ + Н₂О → 2Н₃РО₄

Ацил-КоА синтетазы находятся как в цитозоле (на внешней мембране митохондрий), так и в матриксе митохондрий. Эти ферменты отличаются по специфичности к ЖК с различной длиной углеводородной цепи.

Транспорт ЖК

Транспорт ЖК в матрикс митохондрий зависит от длины углеродной цепи.

ЖК с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов С) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих ЖК происходит ацил-КоА синтетазами в матриксе митохондрий.

ЖК с длинной цепью, сначала активируются в цитозоле (ацил-КоА синтетазами на внешней мембране митохондрий), а затем переносятся в матрикс митохондрий специальной транспортной системой с помощью карнитина. Карнитин поступает с пищей или синтезируется из лизина и метионина с участием витамина С.

· В наружной мембране митохондрий фермент карнитинацилтрансфераза I (карнитин-пальмитоилтрансфераза I) катализирует перенос ацила с КоА на карнитин с образованием ацилкарнитина;

· Ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитинацилкарнитинтранслоказы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий;

· Фермент карнитинацилтрансфераза II катализирует перенос ацила с карнитина на внутримитохондриальный HSКоА с образованием Ацил-КоА;

· Свободный карнитин возвращается на цитозольную сторону внутренней мембраны митохондрий той же транслоказой.

Реакции β-окисление ЖК

1. β-окисление начинается с дегидрирования ацил-КоА ФАД-зависимой Ацил-КоА дегидрогеназой с образованием двойной связи (транс) между α- и β-атомами С в Еноил-КоА. Восстановленный ФАДН₂ окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 2 молекул АТФ;

2. Еноил-КоА гидратаза присоединяет воду к двойной связи Еноил-КоА с образованием β-оксиацил-КоА;

3. β-оксиацил-КоА окисляется НАД зависимой дегидрогеназой до β-кетоацил-КоА. Восстановленный НАДН₂, окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 3 молекул АТФ;

4. Тиолаза с участием HКоА отщепляет от β-кетоацил-КоА Ацетил-КоА. В результате 4 реакций образуется Ацил-КоА, который короче предыдущего Ацил-КоА на 2 углерода. Образованный Ацетил-КоА окисляясь в ЦТК, обеспечивает синтез в ЦПЭ 12 молекул АТФ.

Затем Ацил-КоА снова вступает в реакции β-окисления. Циклы продолжаются до тех пор, пока Ацил-КоА не превратится в Ацетил-КоА с 2 атома С (если ЖК имела четное количество атомов С) или Бутирил-КоА с 3 атомами С (если ЖК имела нечетное количество атомов С).

⇐ Предыдущая1234567Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: