 |
Классификация зон по загрязнению воздуха частицами приведена в таблице.
|
|
|
|
Приложение 1 Производство стерильных лекарственных средств
Принципы
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (валидации). Контроль конечной стадии производства или контроль готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
Примечание - Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приводятся в других нормативных документах (стандартах СЕN, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).
Общие положения
1 Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
2 Подготовка первичной упаковки, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях).
Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:
- предусматривающие финишную стерилизацию (т. е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
- проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
|
|
|
3 Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенной состоянии.
Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:
А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используются однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36-0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддержание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (валидации). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;
В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
|
|
|
Классификация зон по загрязнению воздуха частицами приведена в таблице.
Примечания
(a) Концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные значения, определяется с помощью дискретного счётчика аэрозольных частиц.
В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в зоне В*.
При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объёмом не менее 1 м3. Такой же объём пробы рекомендуется и для зоны С*.
(b) Уровень загрязнения частицами, показанный в таблице для оснащённого состояния, должен достигаться через 15 - 20 мин (рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень загрязнения частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой.
Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.
(c) В зонах В, С и D кратность воздухообмена должна определяться с учётом размеров помещения, находящегося в нём оборудования и персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры (типа НЕРА).
(d) Значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с размерами 0,5 мкм и более в оснащённом и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1.
(e) Предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел - 1 частица/м3. Выполнение этого условия следует показать при аттестации чистого помещения.
(f) Требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций.
- *Эти требования введены для стран ЕС в сентябре 2003 г. Для производств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка Российской Федерации и для стран, не входящих в ЕС:
- непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на периодический контроль, проводимый через небольшие интервалы времени, например, перед началом смены и после ее окончания;
- вместо отбора пробы с общим объемом не менее 1 м3 может быть использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».
|
|
|
Требования к другим параметрам (температуре, относительной влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты.
Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены в таблицах (пункты 11 и 12):
4 Следует предусматривать контроль чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии.
5 В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.
Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации (валидации) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.
Рекомендуемые пределы допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.
6 В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить пределы предупреждения и действия для показателей загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть выполнение корректирующих действий в случае превышения этих пределов.
Изолирующая технология
7 Применение изолирующей технологии сводит к минимуму влияние человека на технологические зоны. В асептическом производстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды.
|
|
|
В изоляторах и передаточных устройствах всех типов должны выполняться установленные требования к качеству воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения), вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.
Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников загрязнений. Пространство внутри изолятора предназначено для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции. В то же время допускается организация рабочих зон внутри изолятора без однонаправленного (ламинарного) потока воздуха. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Эта среда должна контролироваться, и для асептического производства соответствовать, по крайней мере, зоне D.
8 Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после завершения аттестации (валидации), которая должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.
9 Следует установить порядок текущего контроля, включающий в себя достаточно частое проведение испытаний на наличие утечек в изоляторе и системе «перчатки-рукава».
|
|
|
