 |
Стерилизация оксидом этилена
|
|
|
|
76 Метод стерилизации оксидом этилена может использоваться только там, где нельзя применять другие методы стерилизации. При проведении аттестации (валидации) следует показать, что процесс стерилизации оксидом этилена не оказывает вредного влияния на продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного вида продукции или материала.
77 Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или лиофилизированный белок). На процесс стерилизации оксидом этилена могут оказать существенное влияние вид и количество упаковочного материала.
78 Температуру и влажность загрузки перед обработкой газом следует привести в соответствие с требованиями процесса. Требуемое для этого время должно быть по возможности минимальным.
79 Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с использованием соответствующих биологических индикаторов, распределенных в достаточном количестве по всему объему загрузки. Полученная информация должна оформляться документально и входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.
80 Для каждого цикла стерилизации должны быть оформлены протоколы, содержащие данные о длительности цикла, давлении, температуре и влажности в камере во время процесса, концентрации газа и данные об общем количестве использованного газа. Давление и температура должны регистрироваться в течение всего цикла стерилизации на диаграмме. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.
|
|
|
81 После стерилизации загрузку следует хранить под контролем в вентилируемых помещениях, чтобы обеспечить снижение остаточной концентрации газа и продуктов реакции до определенного уровня. Этот процесс подлежит аттестации (валидации).
Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в первичной упаковке
82 Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможна стерилизация продукта в окончательной первичной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если стерилизация продукта в окончательной первичной упаковке невозможна, то перед наполнением растворов или жидкостей в предварительно стерилизованную первичную упаковку их следует пропускать через стерильные фильтры с номинальным размером пор не более 0,22 мкм или с эквивалентными свойствами по удержанию микроорганизмов. Такие фильтры могут задерживать большую часть бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. По возможности процесс фильтрации следует дополнять соответствующей термообработкой.
83 В связи с тем, что у метода фильтрации есть дополнительный риск загрязнения микроорганизмами по сравнению с другими способами стерилизации, непосредственно перед наполнением можно рекомендовать повторную фильтрацию продукта через дополнительный удерживающий микроорганизмы стерилизующий фильтр. Окончательную стерилизующую фильтрацию продукта следует проводить как можно ближе к месту наполнения.
84 Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон.
85 Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверить отсутствие у него повреждений таким методом, как тест на «точку пузырька», методом диффузионного потока или выдержкой под давлением.
|
|
|
При аттестации следует измерять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давления на фильтре. Любые значительные отклонения в процессе производства от аттестованных показателей следует регистрировать и анализировать. Результаты этих проверок должны быть включены в протоколы на серию продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени.
86 Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда более длительное его использование подтверждено аттестацией (валидацией).
87 Применяемый фильтр не должен оказывать влияние на продукт, задерживая его компоненты или выделяя в него какие-либо посторонние вещества.
Завершение производства стерильной продукции
88 Для укупоривания первичной упаковки следует использовать аттестованные (валидированные) методы. Первичные упаковки, герметизированные запайкой (например, стеклянные или пластмассовые ампулы), подлежат100%-ной проверке на герметичность. Герметичность других первичных упаковок должна проверяться по соответствующим методикам.
89 Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума с определенной периодичностью.
90 Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально на наличие посторонних включений или других дефектов. Визуальный контроль следует проводить при требуемых уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется организовывать частые перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необходимо аттестовать (валидировать); состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально.
Контроль качества
|
|
|
91 Испытание готового продукта на стерильность следует рассматривать лишь как завершающий этап в последовательности мер, обеспечивающих стерильность продукта. Тест на стерильность должен быть аттестован (валидирован) для продукции каждого вида.
92 При получении разрешения на выпуск стерильной продукции по параметрам следует уделить особое внимание аттестации (валидации) и контролю всего технологического процесса.
93 Образцы продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей серии продукции, особенно для тех частей серии, вероятность загрязнения которых максимальна, например:
a) для продуктов, расфасованных в асептических условиях, в отобранные образцы должны входить первичные упаковки, наполненные в начале и в конце серии, и после любого существенного вмешательства в ходе технологического процесса;
b) для продуктов, прошедших тепловую стерилизацию в первичной упаковке, особое внимание следует уделить отбору образцов из потенциально наиболее холодной части загрузки стерилизатора.
Приложение No 1
к Правилам организации производства
и контроля качества лекарственных средств
Производство стерильных лекарственных средств
I. Принцип
1. К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые
требования, чтобы свести к м
инимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами
и пирогенами. Указанные положения зависят от квалификации производственного
персонала, его обучения и отношения к работе. Для обеспечения качества при
производстве стерильных препаратов необходимо приде
рживаться тщательно
разработанных и валидированных способов производства и процедур. Конечная стадия
производства или контроль готовой продукции не являются единственным средством
обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
2. Дет
альные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и других
объектов мониторинга по микроорганизмам и частицам определены нормативными
|
|
|
правовыми актами Российской Федерации.
II. Общие требования
3. (1) Стерильную продукцию необходимо производить в
чистых зонах, доступ в
которые персонала и (или) поступление оборудования, исходного сырья и упаковочных
материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. В чистых помещениях
(зонах) должен поддерживаться уровень чистоты, отвечающий соответствующему
уровню
чистоты, в них необходимо подавать воздух, который прошел через фильтры
соответствующей эффективности.
4. (2) Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению
продукции и наполнению должны осуществляться в отдельных зонах (помещениях)
внутри чистой зоны (помещения). Технологические операции делятся на две категории:
первая, когда продукцию подвергают финишной стерилизации (в первичной упаковке), и
вторая, когда операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических
условиях.
5. (3) Чистые зоны (помещения) для производства стерильной продукции
классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной
среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты
производственной среды в эк
сплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму
риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого
исходного сырья и материалов.
6. Для обеспечения соответствия требованиям в "эксплуатируемом" состоянии,
чистые зоны (помещ
ения) должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно
определенный уровень чистоты воздуха в "оснащенном" состоянии.
7. "Оснащенное" состояние
-
состояние, в котором чистое помещение
построено и функционирует, технологическое оборудование полность
ю укомплектовано,
но персонал отсутствует.
8. "Эксплуатируемое" состояние
-
это состояние, при котором чистое
помещение и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с
заданным количеством работающего персонала.
9. Требования к "оснащ
енному" и "эксплуатируемому" состояниям должны
быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.
10. Чистые зоны (помещения) при производстве стерильных лекарственных
средств подразделяются на четыре класса:
класс А
-
локаль
ная зона для проведения операций, представляющих высокий
риск для качества продукции, в частности, зоны наполнения, укупорки, зоны, где ампулы
и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей
оборудования в асептических условиях. Ка
к правило, такие условия обеспечиваются
|
|
|
ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха
должны обеспечивать равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36
-
0,54 м/с
(нормативное значение) на рабочей поверхности, находящейся в
открытой чистой зоне.
Поддержание ламинарности должно быть доказано и провалидировано. В
закрытых изоляторах и боксах с перчатками допускается использовать однонаправленный
поток воздуха с меньшими скоростями;
класс В
-
зона, непосредственно окружающая з
ону класса А, предназначенную
для асептического приготовления и наполнения;
классы С и D
-
чистые зоны для выполнения менее критичных стадий
производства стерильной продукции.
|
|
|
