 |
Моделирование сахарного диабета
|
|
|
|
Моделирование сахарного диабета
Для углубленного изучения этиологии и патогенеза СД используются различные экспериментальные модели. Первая модель СД была получена в 1889 г. О. Минковским и Дж. Мерингом, которые вызвали диабет у собак путем удаления поджелудочной железы и установили, что необходимым фактором для развития СД является недостаточность секреции инсулина.
Парентеральное введение аллоксана крысам вызывает некроз β -клеток островков и через 24-48 ч приводит к развитию гипергликемии. При аллоксановом диабете снижено содержание инсулина в крови и поджелудочной железе, повышена чувствительность тканей к экзогенному инсулину, снижено содержание гликогена в печени, отмечается жировое истощение и снижается синтез белка, т. е. экспериментальная картина соответствует развитию СД 1 типа.
Экспериментальный диабет у кроликов получают путем внутривенного введения дитизона. При остром течении такого диабета развиваются высокая гликемия (> 50 ммоль/л), глюкозурия, гиперкетонемия, полиурия, полидипсия, уменьшение массы тела. Животные погибают в течение 5-10 дней при состоянии, напоминающем диабетическую гипергликемическую кому.
Введение собакам СТГ в больших дозах вызывает соматотропный (гипофизарный) диабет с классическими симптомами - гипергликемией, глюкозурией, полиурией и повышенным содержанием свободных жирных кислот (СЖК) в крови. В начальный период при использовании такой модели концентрация инсулина в 15-20 раз превышает нормальный уровень, затем нормализуется и в дальнейшем падает в результате истощения функциональных резервов инсулярного аппарата.
Введение глюкокортикоидов в больших дозах приводит к развитию стероидного диабета, для которого характерна начальная гиперинсулинемия, снижение чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность) и последующее поражение инсулярного аппарата с возникновением классического синдрома инсулинодефицитного диабета.
|
|
|
В современной классификации сахарного диабета (ВОЗ, 1999) выделяют 4 группы:
· СД 1 типа (аутоиммунный и идиопатический),
· СД 2 типа, гестационный и другие специфические формы сахарного диабета.
СД 1 тип
Сахарный диабет I типа (деструкция β -клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина )
Иммуноопосредованный диабет.
· Основным звеном патогенеза СД 1 типа является воспаление в островках Лангерганса, приводящее к деструкции β -клеток и дисфункции остальных клеточных типов островка ( это эндокриноциты энтодермального происхождения - α -, β -, δ - и PP-клетки; кровеносные капилляры, симпатические терминали, эфференты и афференты блуждающего нерва, нейроны, глиальные клетки и резидентные тканевые макрофаги). Это воспаление имеет аутоиммунный характер (аутоиммунный инсулит) и вызывает гибель β -клеток преимущественно путем апоптоза (рис. 12-23).
· СД 1 типа может быть результатом дефекта системы иммунологического надзора, связанного с наследованием определенной комбинации генов главного комплекса гистосовместимости. Показана четкая ассоциация заболевания с HLA-генами - В8 и В15 (гены I класса комплекса гистосовместимости); генами DR3 и DR4; DQ B1 и DQ B2 (гены II класса комплекса гистосовместимости).
· В связи с этим определение данных генов у больных СД 1 типа и у членов их семей может служить генетическими маркерами заболевания. Так, самый высокий титр антител к инсулину отмечен у лиц с антигеном В15, а у 95% больных потенциальный риск развития заболевания обусловлен сочетанием антигенов DR3+DR4. В пользу генетической предрасположенности этой формы диабета свидетельствует сочетание ее с другими аутоиммунными заболеваниями (болезнь Грейвса, тиреоидит Хасимото, целиакия, витилиго, болезнь Аддисона, ревматоидный артрит).
|
|
|
· Таким образом, в основе СД 1 типа лежит генетически обусловленный дисбаланс отдельных популяций иммунокомпетентных клеток.
Рис. 12-23. Этиологические и патогенетические факторы развития сахарного диабета (СД) 1 типа. HLA (human leukocytes antigen) - человеческий лейкоцитарный антиген
Маркерами иммунной деструкции β -клеток являются аутоантитела к антигену β -клетки (ICA), аутоантитела к инсулину (IAA), аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (GADA) и аутоантитела к тирозин-фосфатазам IA-2 и IA2b. Один вид, а обычно и более, этих аутоантител присутствует у 85-90% индивидуумов при первоначальном обнаружении гипергликемии натощак.
Т-лимфоциты играют важную роль в инициации и развитии аутоиммунного процесса, приводящего к уничтожению инсулинсинтезирующих клеток. Основная роль принадлежит цитотоксическим Т-лимфоцитам. Роль Т-звена в формировании диабета показана в опытах на мышах линии NOD (Non-Obese Diabetic mice - диабетические мыши без ожирения со спонтанно развивающимся аутоиммунным диабетом), которых с помощью тимэктомии и введения антител к молекулам CD4+ защищали от развития спонтанного аутоиммунного диабета.
|
|
|
