 |
Метаболическими маркерами СД 1 типа
|
|
|
|
Метаболическими маркерами СД 1 типа
· является уровень инсулина и
· С-пептида в крови и моче (в норме соотношение концентраций инсулина и С-пептида равно 1/3);
· гликозилированного гемоглобина - HbA1c (более 5% от всего содержания гемоглобина);
· нарушение толерантности глюкозы в ГТТ.
Патогенез деструкции β -клеток поджелудочной железы достаточно сложен. В последние годы установлено, что существенную роль в этих механизмах играет свободный радикал - оксид азота (NO), который образуется из L-аргинина под действием нейрональной или эндотелиальной NO-синтазы и участвует в передаче межклеточных сигналов (снижает тонус периферических сосудов с помощью инсулинопосредованного эндотелийзависимого механизма вазодилатации; регулирует процессы в нервной ткани). Существует третья изоформа NO-синтазы - индуцибельная (iNOS), которая появляется в клетках при повышении содержания провоспалительных цитокинов и может выделяться непосредственно в β -клетку, вызывая цитотоксические и цитостатические эффекты.
Каскад иммунньгх реакций, приводящих к деструкции β -клеток, инициируется также резидентными макрофагами островков Лангерганса.
· Активированный диабетогенными факторами макрофаг продуцирует провоспалительные цитокины - интерлейкин (IL) 1, фактор некроза опухолей (TNF) α, интерферон γ, способные разрушать β -клетки. Примером одного из механизмов деструкции служит экспрессия гена iNOS в β -клетке с помощью IL-1, что увеличивает образование оксида азота. Важно отметить, что ген iNOS локализуется на 11-й хромосоме рядом с геном, кодирующим синтез инсулина, что позволяет предполагать вовлеченность этих двух областей в патогенез СД 1 типа.
|
|
|
Значимость NO как одного из ведущих патогенетических факторов деструкции β -клеток подтверждена применением никотинамида и аминогуанидина. Эти препараты ингибируют экспрессию iNOS, уменьшают образование NO и предотвращают деструкцию β -клеток и манифестацию СД 1 типа.
Начальное повреждение β -клеток уменьшает количество ГЛЮТ 2 на их цитоплазматической мембране, снижая чувствительность к глюкозе и тем самым уменьшает продукцию инсулина еще до их выраженной деструкции.
Клинически СД 1 типа манифестирует (у детей чаще кетоацидозом), когда повреждены 80-90% островковых клеток. При раннем обнаружении деструкции β -клеток с помощью перечисленных выше маркеров и при адекватном лечении повреждение клеток можно предупредить и остановить. Лечение иммунодепрессантами (циклоспорин А) до развития гипергликемии может существенно снизить вероятность заболевания СД 1 типа.
Многие больные с СД 1 типа становятся зависимыми от инсулина и находятся в состоянии риска по кетоацидозу. На последней стадии заболевания секреция инсулина минимальна или отсутствует, что проявляется низким или неопределяемым уровнем С-пептида плазмы. Иммуноопосредованный СД обычно начинается в детском и подростковом возрасте, но может развиться в любой период жизни, даже у пожилых людей 80-90 лет.
Идиопатический диабет.
Некоторые формы СД 1 типа не имеют известной этиологии.
Больные с идиопатическим диабетом имеют постоянный дефицит инсулина и наклонность к кетоацидозу, но у них отсутствуют маркеры иммунной деструкции и нет связи с HLA- генами. Эта форма имеет четкое наследование, механизм которого еще неясен.
· Идиопатический диабет чаще всего развивается у лиц африканского или азиатского происхождения. У пациентов с этой формой диабета эпизодически выявляются кетоацидоз и различные степени инсулинодефицита.
|
|
|
· Причиной инсулиновой недостаточности в этом случае может быть и частое употребление в пищу продуктов, содержащих цианиды (корни маниока, сорго, ямс).
· Цианиды в нормальных условиях обезвреживаются при участии серосодержащих аминокислот, но при белковой недостаточности, повсеместно распространенной у лиц, проживающих в странах Азии и Африки, создаются условия для накопления цианидов и повреждения β -клеток поджелудочной железы.
Актуальной задачей является диагностика предклинического периода развития деструкции инсулярного аппарата. Это достигается с помощью определения аутоантител (ICA, IAA, GADA) или по оценке инсулинового ответа на внутривенную нагрузку глюкозой (ГТТ). Уже на стадии доклинических проявлений деструкции исчезает ранний пик секреции инсулина на глюкозную нагрузку. Если эти метаболические и иммунные признаки сочетаются с наследственной предрасположенностью (HLA-типирование), то можно с большой вероятностью поставить диагноз деструкции инсулярного аппарата на доклинических этапах СД 1 типа.
Сахарный диабет 2 типа
(от преобладающей инсулинорезистентности с относительным инсулинодефицитом до преобладающего дефекта секреции инсулина с инсулинорезистентностью)
СД 2 типа - общее собирательное название гетерогенных нарушений углеводного обмена, имеющих, в отличие от СД 1 типа, другую генетическую основу и разнообразные пусковые механизмы развития. Содержание инсулина в поджелудочной железе и крови может быть нормальным или даже повышенным, поэтому говорят об относительной инсулиновой недостаточности, подразумевая недостаточность метаболических эффектов инсулина в тканях. Это явление обозначают специальным термином - инсулинорезистентность.
Инсулинорезистентность (ИР) - это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, в результате чего глюкоза не усваивается инсулинзависимыми тканями и развивается гипергликемия.
В основе патогенеза СД 2 типа лежат два ведущих фактора: ИР и дисфункция β -клеток. ИР бывает трех типов: пререцепторная, рецепторная и пострецепторная.
Пререцепторная ИР обусловлена следующими механизмами:
1) мутацией гена инсулина;
|
|
|
2) мутацией генов, контролирующих энергетический обмен в β -клетках и секрецию инсулина.
Рецепторная ИР связана с дефектом синтеза, ресинтеза или субстратной аффинности инсулиновых рецепторов на β -клетках и других клетках-мишенях, в основе которых лежат:
1) мутации гена инсулинового рецептора (в настоящее время выявлено более 30 точечных мутаций этого гена);
2) повышенное использование рецепторов инсулина;
3) уменьшение количества рецепторов инсулина на поверхности гипертрофированных адипоцитов;
4) увеличение количества висцеральной жировой ткани, имеющей низкий уровень экспрессии рецепторов к инсулину, что обусловливает ее изначальную ИР;
5) блокирование рецепторов к инсулину антителами.
Пострецепторная ИР связана с патологией ассоциированных с рецепторами инсулина тирозинкиназы и глюкозных транспортеров. К этому могут привести:
1) повреждение внутриклеточных посредников передачи инсулинового сигнала (например, мутации генов субстрата инсулинового рецептора - IRS-1);
2) снижение чувствительности ГЛЮТ 2 β -клеток поджелудочной железы к глюкозе;
3) снижение мембранной концентрации и активности ГЛЮТ 4 в мышечной и жировой ткани;
4) снижение чувствительности ГЛЮТ 2 к глюкозе в гепатоцитах;
5) нарушение обмена глюкозы в клетках-мишенях инсулина (например, при мутации гена глюкокиназы, гликогенсинтазы, митохондриального гена при MELAS-синдроме).
Наибольшее значение, вероятно, имеют рецепторная и пострецепторная ИР, которая по механизмам развития может быть первичной и вторичной.
Первичная ИР определяется вышеперечисленными генетическими механизмами. Из-за этих нарушений возникает гиперинсулинемия, которая сначала имеет компенсаторный характер, так как необходима для преодоления ИР тканей и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки.
Показано, что самым ранним признаком СД 2 типа является нарушение способности мышечных и жировых клеток реагировать на инсулин. До тех пор пока поджелудочная железа способна увеличивать секрецию инсулина с тем, чтобы восполнить ИР этих тканей, толерантность к глюкозе остается в норме. Однако с течением времени β -клеткам не удается поддерживать высокий уровень секреции инсулина, что снижает толерантность к глюкозе и постепенно приводит к развитию СД, т. е. возникает дисфункция β -клеток. Несмотря на то что у больных этой формой диабета нормальный или повышенный ур овень инсулина, его все же недостаточно для компенсации высокой гликемии, характерной для СД 2 типа. Таким образом, секреция инсулина у этих больных неполноценна и недостаточна для того, чтобы компенсировать ИР, поэтому на определенных этапах лечения СД 2 типа пациентам назначают инсулинотерапию, несмотря на достаточно высокий уровень инсулина в крови.
|
|
|
Вторичная ИР связана:
1) с хронической гипергликемией, которая способствует десенситизации β -клеток, проявляющейся снижением их секреторной активности; с ожирением, в результате чего повышается продукция адипоцитами лептина, TNF-α, IL-1, IL-6;
2) с дислипопротеинемией, характеризующейся повышением содержания липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что способствует активации окислительного стресса в эндотелиоцитах и эндотелиальной дисфункции (см. раздел 12. 5. 2). При развитии вторичной ИР дисфункция β -клеток с преобладанием дефекта секреции инсулина выходит на первый план.
Несмотря на гетерогенность патогенетических факторов, обусловливающих ИР при развитии СД 2 типа, можно выделить 3 уровня нарушений гомеостаза глюкозы:
1. Нарушение механизма узнавания глюкозы β -клетками поджелудочной железы и вследствие этого потеря первой фазы секреции инсулина в ГТТ.
2. ИР инсулинозависимых периферических тканей, что приводит к недостаточному транспорту и метаболизму глюкозы в клетках и гипергликемии, результатом чего является нарушение толерантности к глюкозе в ГТТ.
3. Увеличение уровня глюкозы натощак свидетельствует о повышении продукции ее печенью (вследствие недостатка инсулина и/или избытка глюкагона и катехоламинов).
Таким образом, патогенез СД 2 типа может быть представлен следующей последовательностью событий: первичная ИР и дисфункция β -клеток -> действие диабетогенных факторов -> хроническая гипергликемия -> гиперинсулинемия -> вторичная ИР -> нарастающий относительный дефицит инсулина -> атрофия поджелудочной железы -> абсолютный дефицит инсулина (рис. 12-24).
Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия и избыточное потребление жира (см. раздел 12. 5. 4). Гиподинамия сопровождается снижением транслокации ГЛЮТ 4 в мышечных клетках и усиливает ИР мышечной ткани (см. рис. 12- 15).
|
|
|
Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, приводит к структурным изменениям мембранных фосфолипидов и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки (пострецепторные механизмы), что также усиливает ИР на уровне всего организма. Гипертриацилглицеролемия, в особенности постпрандиальная, часто наблюдаемая у пациентов с висцеральным типом ожирения, сопровождается избыточным отложением липидов в мышцах, которое нарушает активность ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы.
НЕДОСТАТОК ИНСУЛИНА, ИЗБЫТОК КОНТРИНСУЛЯРНЫХ ГОРМОНОВ
Рис. 12-24. Этиологические и патогенетические факторы развития сахарного диабета (СД) 2 типа. ГЛЮТ - глюкозный транспортер, ГТТ - глюкозотолерантный тест, СЖК - свободные жирные кислоты, HLA (human leukocytes antigen) - человеческий лейкоцитарный антиген
Несмотря на то что транспорт глюкозы в клетки в условиях ИР нарушен, липогенетическое действие инсулина на клетки инсулинозависимых тканей может сохраняться и заключается в следующем:
• инсулин активирует ЛП-липазу адипоцитов, способствуя ее переносу на мембрану эндотелиоцитов кровеносных сосудов, где начинается распад хиломикронов и ЛПОНП на СЖК (они депонируются в жировой ткани в виде триацилглицеролов - ТАГ) и глицерол, поступающий в печень для синтеза новых ТАГ и ЛПОНП;
• инсулин опосредованно тормозит липолиз в жировой ткани, угнетая гормончувствительную ТАГ-липазу, и ТАГ депонируются в адипоцитах. Именно поэтому СД 2 типа сопровождается ожирением.
Такое действие инсулина на ферменты жирового обмена объясняет развитие при СД 2 типа ретенционной гиперлипемии и дислипопротеинемии IV и V типов, когда в крови увеличивается содержание ЛПОНП и ТАГ (рис. 12-25).
|
|
|
