Скорость клубочковой фильтрации.

Эндогенный креатинин является наиболее практикуемым и общим маркером функции почек с подсчетом клиренса креатинина широко используемая как показатель скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В клинической практике, повторные измерения креатинина сыворотки используются для оценки функции почек у новорожденных; это простой и подходящий для рутинного исследования анализ крови и не зависящий от изменений в моче и дополнительных инвазивных процедур. Этот метод, однако, имеет существенные ограничения. Непосредственно после рождения креатинин сыворотки равен фетальному уровню, который в течение третьего триместра беременности находится в пределах 42 мкмоль/л у 23-недельных детей и 47 мкмоль/л у доношенных детей; и увеличивается соответственно увеличению доли мышечной массы (Moniz и соавт 1985). В первые сорок восемь часов после рождения креатинин сыворотки значительно увеличен (Bueva и Guignard 1994; Miall 1999). Это связано, частично, с повышенной канальцевой реабсорбцией креатинина, что было доказано на неонатальных животных моделях (Matos и соавт 1998), а также связан с неадекватной клубочковой фильтрацией в раннем постнатальном периоде (Miall и соавт 1999) Пиковый уровень креатинина сыворотки отмечается на 2-4 день жизни с наиболее высокими уровнями и большей задержкой пиковой концентрации, наблюдаемый у новорожденных с меньшим сроком гестации (Miall и соавт 1999).

В течение первой недели жизни, СКФ значительно снижена у недоношенных детей по сравнению с контрольной группой доношенных (Siegel и Oh 1976, Finne и соавт 2000, Schreuder и соавт 2009), и находится в достоверной корелляции во всех гестационных и постнатальных возрастах (Clark и соавт 1989, Gordjani и соавт 1998; Iacobelli 2009). В сравнении с доношенными детьми, показатель увеличения СКФ после рождения медленнее у новорожденных, рожденных раньше срока (Gordjani 1998). Возрастая в течение 2 месяцев, как показано в похожих результатах множества исследований, СКФ увеличивается неравномерно в гестационных и постнатальных возрастах (Ross 1977; Fawer 1979; Suylok 1979; Aperia 1981; Wilkins 1992; Bueva and Guignard 1994; Gallini 200; Cuzzolin 2006; Thayyil 2008). Несмотря на то, что некторые исследования уже проводтся в данной области, все еще имеется мало данных о нормальной для недоношенных новорожденных СКФ. Недавно опубликованные стандартизированные показатели СКОФ для новорожденных, рожденных на сроке 27-31 неделе гестации с 7 по 28 день жизни дают некоторые возможности для клинического трактования почечной функции в данной группе новорожденных (Vieux и соавт, 2010).

Применительно к данному возрасту было установлено, что низкая СКФ у недоношенных новорожденных после рождения, по-видимому, связана с незрелостью почек (небольшое количество фильтрующих клубочков) и она также существенно зависит от изменений почечного кровотока и сосудистого сопротивления. К тому же СКФ, отслеживаемая в постнатальном периоде после рождения – очень низкая, что создает возможности для задержки лекарственных препаратов в почках и как следствие – нефротоксичности.

Острое повреждение почек.

Острое повреждение почек (ОПП; ранее использовался термин острая почечная недостаточность) встречается у 8 - 24% детей, поступающих в отделение реанимации новорожденных (Stapleton и соавт 1987, Hentschel и соавт 1996). Как рабочий диагноз ОПП преимущественно основывается на шкале RIFLE, отражающей стадийность ОПП с увеличением тяжести: риск, повреждение, недостаточность, потеря и терминальная стадия почечнох недостаточности (ТПН) (Bellomo и соавт 2004). Данная шкала постоянно модифицируется согласно рекомендациям сообщества по острому повреждению почек (AKIN) (Mehta и соавт 2007). Начальные клинические проявления ОПП стадии риска включают повышение сывороточного креатинина на 50% (или ≥ 0,3 мг/дл в течение 48 часов), и/или олигурию менее 0,5 мл/кг/час за период в 6 часов (Bellomo и соавт 2004, Mehta и соавт 2007), которые сочетаются со значительным снижением СКФ. Классификация для верификации ОПП по специфическим для новорожденных показателям, к сожалению, не существует.

Случаи ОПП у недоношенных новорожденных преимущественно носят преренальный характер, являются следствием нарушения почечной перфузии, такие как гипертензия, гипоксия и сепсис (Stapleton и соавт 1987, Cataldi и соавт 2005). Это причины, ведущие к возникновению апоптоза, некроза и воспалительного процесса в почке (Ueda и Shah 2000, Bonventre 2007). Важно понимать, что ОПП у недоношенных новорожденных может в течении жизни ребенка стать хронической болезнью почек (ХБП) (Abitbol и соавт 2003).

В исследовании, включавшем 172 недоношенных ребенка проведенном Cataldi и соавт в 2005 году были определены факторы риска ОПП: назначение лекарственных средств матери и ребенку (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), антибиотики, в особенности цефтазидим), низкая оценка по шкале Апгар и персистирующий артериальный проток. Любопытно, что гестационный возраст не влияет на риск возникновения ОПП, однако в большинстве своем случаи ОПП случаются у детей массой тела менее 1500 г при рождении (Cataldi и соавт 2005). В большой исследовательской работе, проведенной Cuzzolin и соавт 2006, включавшее 281 недоношенного ребенка с определенными факторами риска развития ОПП. Они включали применение НПВС, низкую оценку по шкале Апгар, респираторный дистресс синдром, препараты неонатального периода (антибиотики и НПВС), и многочисленные клинические инвазивные манипуляции (интубация при рождении, катетеризация, фототерапия и механическая вентиляция).

Очень важно для ранней диагностики и лечения ОПП открытие новых мочевых биомаркеров. Ожидается, что исследование новых биомаркеров сделает возможным диагностику клеточного повреждения до того как почечная функция начнет страдать. К примеру, креатинин сыворотки не повышается до 48-72 часов после случившегося острого повреждения почек (Moran и Myers 1985), соответственно длительная задержка в постановке диагноза и начала лечения будет влиять на результат и исход повреждения почек. Rosner (2009) установил, что оптимальный биомаркер должен обладать следующими свойствами: 1) оценивать ответ на неблагоприятные эффекты лечебных мероприятий; 2) отражать тяжесть повреждения почек; 3) информировать об этиологии повреждения и 4) идентифицировать месторасположение поврежденных клеток. В систематическом обзоре современной литературы Parikh и соавт 2010 установил, что молекулами, наиболее многообещающими в определении ОПП являются интерлейкин-18, молекула повреждения почек-1 (KIM-1), N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазе (NAG) и липокалин-2, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL). NGAL и IL-18, протеин, связывающий жирные кислоты (FABP) и цистатин Ц являются наиболее перспективными биомаркерами для ранней диагностики ОПП, дающие возможность оценивать изменения сопутствующие повреждению до того как повысится уровень креатинина (Parikh и славт 2010).

Существует небольшое количество исследований, посвященных изучению мочевому NGAL со смешанными результатами. Данные исследования показали, что повышенные уровни NGAL подтверждают тяжесть состояния неворожденного ребенка, с или без доказанной почечной дисфункцией (Lavery и соавт 2008, Parravicini 2010), в частности, NGAL представляет собой потенциально перспективный биомаркер позднего сепсиса (Lavery и соавт 2008, Parravicini 2010). Мочевой NGAL уровень сильно коррелирует от гестационного и постнатального возраста (Lavery и соавт 2008, Hyunh и соавт 2009), это вероятно связано с почечной продукцией NGAL при нефрогенезе. Нормативные уровни мочевого NGAL у недоношенных новорожденных с неосложненными клиническими формами были опубликованы, с результатами показывающими различиями у девочек и мальчиков (Hyunh и соавт 2009).

Протеинурия.

Протеинурия проявляется высоким уровнем белка в моче, может быть клубочкового и канальцевого генеза. Множество различных белков, около 1543, определяются в моче у взрослого человека и в основном являются компонентами мембран, лизосом или экстрацеллюлярного генеза (Adachi и соавт 2006). Несмотря на большое количество, пока функция почек не начнет снижатся, белки остаются в норме и представлены в очень низкой концентрации в моче, из-за работы клубочкового фильтрационного барьера и канальцевой реабсорбирующей способности.

Представленные в моче белки с высокой молекулярной массой (ВММ), такие как альбумин традиционно рассматриваются как индикаторы повреждения клубочкового фильтрационного давления. Однако, в настоящий момент обсуждается мнение, что вклад тубулярной реабсорбции альбумина из фильтрата гораздо больше, чем это предполагалось ранее (Comper и соавт 2008). В целом, альбуминурия является явным маркером почечных и сердечно-сосудистых болезней, а также фактором риска смертности (Matsushita и соавт 2010; Methven и соавт 2011). Нормальной считается экскреция альбумина менее 30 мг в сутки (Mathieson 2004). Уровень альбумина в моче между 30-300 мг в сутки считается микроальбуминурией, более 300 мг в сутки – макроглобулинурией (Mathieson 2004). Традиционно, суточная моча считается надежным методом оценки белка в моче. Однако, определение белка в разовой порции, корректированное на креатинин мочи показало значимое сопоставление результатов с суточной мочой, а также является надежным предиктором исхода (Ralston и соавт 1998, Methven и соавт 2011). В периоде новорожденности сбор суточной мочи представляет трудности, поэтому анализ на содержание белка в моче производится с помощью собирания мочи в специальные мешки (мочеприёмники).

Белки с малым молекулярным весом (ММВ), такие как α1-микроглобулин, β2-микроглобулин и ретинол-связывающий белок свободно проходят через клубочковый фильтр, подвергаясь обратному всасыванию в клетках проксимальных кананльцев (Tomlinson 1992). Мегалин и тубулин определены как важные рецепторы, определяющие обратное всасываение белков, изменение которых будет сопровождаться протеинурией (Christensen и Birn 2001). На настоящий день, белки с малым молекулярным весом мочи в рутинной клинической практике не измеряются. Однако, важно отметить что они могут стать потенциально новыми биомаркерами повреждения клеток канальцев и нуждаются в дальнейших исследованиях. (Rosner 2009, Parikh 2010).

У доношенных детей было проведено несколько исследований экскреции белков с мочой. В целом, была установлена большая вариабельность мочевого альбумина у разных новорожденных (Clark и соавт 1989, Fell и соавт 1997), с наибольшими показателями у тех, чей гестационный возраст был ниже или же было клинически нестабильное состояние (Galaske 1986, Clark и соавт 1987, Tsukahara 1994, Fell и соавт 1997, Awad и соавт 2002). Большинство этих исследований проводилось в течение первой недели жизни после преждевременных родов. Однако, в исследовании проведенном Tsukahara и соавт (1994) альбумин мочи определялся у недоношенных и доношенных новорожденных после первых 28 дней жизни. Было установлено, что альбумин мочи находится в относительно постоянном уровне в течение первого месяца постнатальной жизни у доношенных детей, в то время как у недоношенных новорожденных, альбумин мочи снижался с повышением гестационного возраста. Эти данные позволяют судить о том, что клубочковый фильтрационный барьер к моменту преждевременных родов структурно незрел, и таковым остается примерно до месячного возраста.

Уровни β2-микроглобулина в моче были так же значительно повышены у недоношенных новорожденных в сравнении с рожденными в срок младенцами в течение первого месяца жизни (Aperia и соавт 1981, Tsukahara и соавт 1990, Tsukahara и соавт 1994) и снижаются с повышением гестационного и постнатального возраста (Takieddine и соавт 1983). Таким же образом, уровень α1-микроглобулина и ретинол-связывающего белка выше у недоношенных детей, по сравнению с рожденными в срок (Clark и соавт 1989, Fell b cjfdn 1997, Awad и соавт 2002). На сегодняшний день, однако, остается не до конца ясным является ли повышение белков с большой и малой молекулярной массой у недоношенных новорожденных связанным с почечной незрелостью и/или повреждением. Высокая вариабельность показателей белка в моче может отражать различные клинические ситуации у недоношенных детей и в дальнейших исследованиях необходимо верифицировать данный показатель.