 |
Сравнительная характеристика первичных и вторичных пирогенов
|
|
|
|
| Первичные пирогены | Вторичные пирогены | |
| Латентный период после введения в организм | Длительный (30 мин и более) | Короткий (до 10 мин) |
| Развитие толерантности при повторном введении | Развивается (для получения лихорадки необходимо ↑ дозу пирогена с каждым последующим введением | Нет |
| Функция лейкоцитов | При лейкопении лихорадка не возникает | – |
| Непосредственное введение пирогенов в терморегуляторные центры гипоталамуса | Лихорадка не развивается | Лихорадка развивается |
Роль условий в развитии лихорадки. Среди условий главную роль играет состояние реактивности организма (состояние нейроэндокринной систем, фагоцитарная активнсоть крови и др.). Температурный режим окружающей среды существенного влияния на развитие лихорадки не оказывает.
Патогенез лихорадки
Непосредственное развитие лихорадки начинается с накопления в крови эндогенных пирогенов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, γ-ИФН). Циркулируя с током крови, эти пептиды достигают гипоталамических центров терморегуляции и, в результате специфического воздействия на структуры гематоэнцефалического барьера в этой зоне (сосудистый орган концевой пластинки), прямо воздействуют на термочувствительные нейроны преоптической области переднего гипоталамуса.
Воздействие пирогенных цитокинов на нейроны сопровождается активацией фермента фосфолипазы А2, приводящей к высвобождению арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран нейронов.
Далее эндопирогены активируют фермент циклооксигеназу, направляя метаболизм арахидоновой кислоты по пути образования простагландинов Е2.
Образование ПгЕ2 – одно из ключевых звеньев развития лихорадки. Простагландины Е2 активируют аденилатциклазу, катализирующую образование в нейронах цАМФ. Это, в свою очередь, повышает активность цАМФ-зависимых протеинкиназ, что вызывает изменение метаболизма центральных терморецепторов, в результате чего их чувствительность снижается.
|
|
|
Таким образом, простагландиныЕ2 уменьшают чувствительность нейронов «установочной точки» температурного гомеостаза (↓ чувствительность эталонных нейронов гипоталамуса) к импульсам, поступающим от нейронов «термостата». В результате этого обычные сигналы о нормальной температуре ядра тела начинают восприниматься нейронами «установочной точки» как информация об уменьшении температуры (рис. 3).
Нормальная температура крови начинает восприниматься гипоталамусом как пониженная. Это, в свою очередь, вызывает стандартную реакцию, направленную на повышение температуры – активацию центра теплообразования и торможение центра теплоотдачи.
Рис. 3. Роль простагландинов в патогенезе лихорадки: «+» – активация; «-» – торможение
Патогенетическая роль простагландинов Е2 убедительно доказывается в экспериментах с блокадой циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Применение ингибитора циклооксигеназы – НПВС (аспирин, диклофенак и др.) препятствует развитию экспериментальной лихорадки, вызываемой экзопирогенами.
Стадии развития лихорадки
Лихорадка – это динамичный, стадийный процесс. Клинически выделяют три стадии лихорадки (рис. 4):
1. стадия повышения температуры (st. incrementi);
2. стадия стояния повышенной температуры (st. fastigii);
3. стадия снижения температуры (st. decrementi).
Рис. 4. Стадии лихорадки: 1 - st. incrementi; 2 - st. fastigii; 3 - st. decrementi
Эти стадии характеризуются определенным взаимоотношением между процессами теплообразования и теплоотдачи, а также изменениями в органах и системах организма, нарушением обмена веществ. Продолжительность каждой стадии различна и может длиться от нескольких часов до нескольких дней и даже недель.
|
|
|
Стадия повышения температуры. Под действием пирогенов происходит динамическая перестройка системы терморегуляции, в результате чего нормальная температура крови начинает восприниматься гипоталамусом как пониженная.
Активизируются симпатические центры гипоталамуса, ограничивающие теплоотдачу и стимулирующие теплопродукцию (сократительный и несократительный термогенез).
Главными среди симпатических влияний на этой стадии развития лихорадки следует считать механизмы, приводящие к сужению просвета периферических, прежде всего кожных сосудов. Сужение кожных сосудов снижает объемный кровоток, кожа становится холодной и бледной. Возникает пиломоторный рефлекс (симптом «гусиной кожи» – сокращение мыщц волосяных фоликулов), в результате чего у животных вздыбливается шерсть.
Снижение температуры кожи вызывает увеличение импульсации от её холодовых рецепторов к нейронам центра терморегуляции, а также к ретикулярной формации.
Активация структур ретикулярной формации стимулирует процессы сократительного термогенеза в связи с возбуждением γ- и α-мотонейронов спинного мозга. Развивается мышечная дрожь (непроизвольные залповые сокращения мыщц), которая сопровождается увеличением теплопродукции в мышцах.
Рис. 5. Механизмы повышения температуры тела при развитии лихорадки на стадии 1
Активация симпатических центров включает и механизмы несократительного термогенеза: повышение выработки в надпочечниках катехоламинов, усиливается деятельность щитовидной железы, что способствуя повышенной инкреции тиреоидных гормонов. В результате значительно активируется энергетический обмен клеток скелетной мускулатуры, сердца, печени, почек, желудочно-кишечного тракта с выделением большого количества тепла.
Существенную роль в несократительном термогенезе играт бурая жировая ткань. В адипоцитах бурой жировой ткани в отличие от белой жировой ткани значительно больше митохондрий, цитохромов, что в 20 раз превышает скорость окисления жирных кислот, при этом идет их свободное окисление (без накопления АТФ).
|
|
|
Бурый жир располагается в межлопаточной области, в средостении, вдоль аорты и крупных сосудов, вдоль позвоночника и симпатического ствола, под мышками, в брюшной полости, за грудиной, вокруг почек и надпочечников и в комочках Биша – на щеках младенцев. Бурая окраска этого вида жировой ткани обусловлена как обильным снабжением кровеносными капиллярами, так и тем, что клетки бурой жировой ткани содержат большое количество митохондрий с железосодержащими окрашенными цитохромами. Бурая жировая ткань – самый мощный генератор метаболического тепла в организме. Митохондрии бурых адипоцитов содержат белок термогенин – активатор нефосфорилирующего окисления. Клетки бурого жира снабжены большим количеством норадреналиновых рецепторов.
Таким образом, в 1-ю стадию лихорадки происходит следующее: снижается теплоотдача (сужение кожных сосудов), образование энергии в организме существенно увеличивается (активация сократительного и несократительного термогенеза). Преобладание теплообразования над теплоотдачей ведет к разогреванию организма – температура тела повышается. Ведущая роль в подъеме температуры принадлежит механизмам физической теплорегуляции, т.е. снижению теплоотдачи.
Стадия стояния повышенной температуры (2-я стадия лихорадки). Характеризуется тепловым балансом на более высоком, чем в норме, уровне: в этой стадии в организме образуется много тепла, но этому соответствует эквивалентная теплоотдача.
Патогенез усиления теплоотдачина данной стадииустанавливаются за счёт следующих механизмов:
• Повышение активности тепловых терморецепторов преоптической зоны переднего гипоталамуса (центральных терморецепторов).
• Возбуждение периферических тепловых рецепторов внутренних органов.
• Повышенная активность теплочувствительных нейронов преоптической области переднего гипоталамуса интегрируется в заднем гипоталамусе, который активирует нисходящие парасимпатические и симпатические холинергические влияния.
|
|
|
• Высокий симпатический тонус теперь уравновешивается с высоким парасимпатическим тонусом, что приводит к расширению периферических сосудов, кожа становится горячей, отмечается её гиперемия, возникает чувство жара, усиливается функция потовых желез. Всё это увеличивает теплоотдачу.
Стадия снижения температуры тела до нормальной (3-я стадия лихорадки). Характеризуется снижением продукции эндогенных пирогенов. Их отсутствие возвращает возбудимость эталонных нейронов установочной точки температурного гомеостаза (set point) преоптической области переднего гипоталамуса к исходному уровню, что нормализует тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы и теплообразование в организме.
Теплочувствительные нейроны преоптической области переднего гипоталамуса возбуждаются кровью, температура которой остается повышенной, в результате в течение некоторого времени сохраняется высокий парасимпатический тонус. Формируется его преобладание над симпатическим и, как следствие, преобладание теплоотдачи над образованием тепла.
Температура тела начинает снижаться. Падение температуры может быть постепенным – литическим (в течение нескольких суток), и быстрым – критическим (несколько часов).
Поскольку высокий парасимпатический тонус формирует отрицательные ино- (↓ силы сокращения), хроно- (↓ частоты сокращения), дромо- (↓ проводимости) и батмотропные (↓ возбудимости) эффекты на сердце, то это приводит к падению сердечной деятельности, снижению АД. В случае критического снижения температуры это может происходить резко и приводить к возникновению постлихорадочных коллапсов, особенно у детей.
Преобладание парасимпатического тонуса резко активизирует деятельность потовых желёз. Одним из механизмов сброса тепла является испарение пота. Усиление потоотделения приводит к вторичному расширению кожных сосудов за счет выброса клетками потовых желез протеолитического фермента калликреина, который вызывает образование в плазме крови брадикинина, оказывающего сильнейшее сосудорасширяющее действие.
Сосудорасширяющий эффект брадикинина, с одной стороны, поддерживает гиперсекрецию пота, а с другой – повышает кожную температуру. И первое, и второе способствует интенсивному сбросу тепла в окружающую среду. Температура тела продолжает снижаться и приходит к норме.
В русской терминологии стадии лихорадки в соответствии с основными клиническими проявлениями получили образные характеристики: «озноб, жар, пот».
Типы температурных кривых
Температурные кривые – графическое изображение колебаний температуры тела при каждодневном измерении. Температурные кривые дают наглядное представление о характере лихорадки, имеют диагностическое и прогностическое значение.
|
|
|
Основные типы температурных кривых (рис. 6):
• Постоянная (febris continua) – суточные колебания температуры составляют не более 1°С, однако она не возвращается к норме (брюшной, сыпной тиф, крупозная пневмония).
• Послабляющая (febris remittens) – колебания температура составляют более 1°С в сутки, однако она не возвращается к норме (большинство вирусных инфекций).
• Перемежающаяся (febris intermittens) – температура имеет большие размахи со снижением утренней температуры до нормы и ниже. Часто характеризуется отдельными кратковременными приступами повышения температуры (пароксизмы), отделенные друг от друга периодами апирексии. Период апирексии держится около 2-х (для 3-х дневной лихорадки) или 3 суток (для 4-х дневной лихорадки). Затем через 2-3-е суток вновь наблюдается повышение температуры с такой же закономерностью. Встречается при острых гепатитах, туберкулезе, сепсисе.
• Возвратная (febris recurrens) – приступы повышения температуры чередуются с периодами её нормализации, длящимися несколько суток (возвратный тиф, малярия).
• Изнуряющая, гектическая (febris hectica) – характеризуется большими суточными колебаниями температуры (до 3-5 °С). Встречается при сепсисе, тяжелой форме туберкулеза, злокачественных опухолях.
• Извращенная (febris inversa) – характеризуется извращением суточного ритма с утренними пиками и вечерним спадом температуры. Встречается при сепсисе, туберкулезе.
• Атипическая (febris atypica) – характеризуется беспорядочным чередованием высоких подъемов и падений температуры (встречается, главным образом, при сепсисе).
Следует отметить, что типичность температурных кривых в условиях современной антибактериальной терапии все более стирается, классические температурные кривые встречаются всё реже и перестали обладать былым дифференциально-диагностическим значением.
Динамика изменений температуры при лихорадке определяется: свойствами и особенностями жизненного цикла возбудителя, околосуточными (циркадными) биологическими ритмами организма.
Суточный ритм температуры тела имеет минимум между 5 и 6 часами утра и максимум – ровно через 12 часов. У некоторых здоровых людей центральная регуляция температуры идет менее плавно и для них, в отсутствие лихорадки, характерны большие суточные колебания температуры в 1°С и более. Эта конституциональная особенность называется привычной гипертермией.
Уровень подъёма температуры при лихорадке зависит от следующих причин:
• Количества образующихся в организме эндогенных пирогенов.
• Состояния реактивности организма (особенностей симпатоадреналовой регуляции сосудистого тонуса; сократительного и несократительного термогенеза; иммунного статуса организма и др.).
Виды лихорадки по уровню подъёма температуры:
• субфебрильная - повышение температуры до 38 °С;
• умеренная (фебрильная) - от 38 °С до 39 °С;
• высокая (пиретическая) - от 39 °С до 41 °С;
• чрезмерная (гиперпиретическая) - температура выше 41 °С.
Виды лихорадки по длительности течения: острая длится до 2 недель, подострая – до 6 недель, свыше 6 недель – хроническая лихорадка.
Рис. 6. Типы температурных кривых
|
|
|
