 |
12.7.2. Нарушения конечного этапа обмена нуклеиновых кислот
|
|
|
|
Наряду с синтезом в тканях постоянно происходит распад нуклеиновых кислот под действием клеточных нуклеаз, нуклеозидаз и ряда других ферментов. Освободившиеся из молекул ДНК и РНК пуриновые и пиримидиновые основания могут снова использоваться для синтеза нуклеиновых кислот и других нуклеотидов. Большая часть оснований метаболизируется до конечных продуктов. Конечным продуктом превращений пиримидиновых оснований является мочевина (образуется из аммиака), а пуриновых - мочевая кислота, синтезирующаяся под действием фермента ксантиноксидазы, который у человека имеется в гепатоцитах и энтероцитах. Поскольку мочевая кислота не образуется при других видах обмена, она считается специфическим конечным продуктом обмена нуклеиновых кислот.
Нормальное содержание мочевой кислоты в крови у женщин колеблется в пределах 0, 12-0, 38 ммоль/л, у мужчин - 0, 12-0, 46 ммоль/л. В крови мочевая кислота образует соли со щелочными катионами (на 98% с натрием) - ураты, которые на 5% связываются α -глобулинами крови и выводятся до 2/3 почками (с мочой в норме за сутки выделяется 0, 6 г уратов), до 1/3 - через тонкий кишечник. В кишечнике бактерии разрушают мочевую кислоту с помощью ферментов уриказы, аллантоиназы, аллантоиказы и, наконец, уреазы - до аммиака и глиоксалевой кислоты. При гиперурикемии и нарушениях почечной экскреции уратов этот путь выведения конечных продуктов пуринового и азотистого метаболизма усиливается.
Мочевая кислота не оказывает прямого токсического действия на клетки. Негативные последствия ее повышенной плазменной концентрации связаны с низкой растворимостью уратов в жидкостях организма. Например, верхняя граница нормального содержания мочевой кислоты в крови у мужчин находится примерно на уровне насыщения. У женщин репродуктивного возраста содержание мочевой кислоты в крови сравнительно низкое, однако с началом менопаузы концентрация этого метаболита уравнивается с его содержанием у мужчин соответствующего возраста.
|
|
|
Существует интересный феномен - ураты в крови не обязательно кристаллизуются даже при превышении порога растворимости в 8-10 раз, оставаясь в состоянии супернасыщенного раствора. Предположительное объяснение связывают с наличием в крови неизвестных солюбилизаторов. При этом в тканях и моче ураты способны выпадать в осадок и при меньших концентрациях. Наибольшее сродство к уратам имеют хрящевая ткань и интерстиций почек.
Кристаллизации уратов способствуют все виды ацидоза (соединительная ткань богата кислотами - глюкуроновой, хондроитинсерной; моча в норме имеет слабокислый рН; причиной закисления могут быть также алкоголизация, СД, физическое утомление, гипоксия), снижение температуры ниже 36-37 °С (наиболее холодными у человека считаются суставы стопы, коленный и голеностопный).
Нарушения пуринового обмена вызывают как повышение содержания мочевой кислоты в крови - гиперурикемию, так и понижение - гипоурикемию.
Первичная гиперурикемия - генетически обусловленное нарушение активности ряда ферментов, участвующих в пуриновом обмене:
1. Гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы - фермента, вновь превращающего фосфорибозилпирофосфат в нуклеозиды и тем самым тормозящего продукцию мочевой кислоты. При дефиците гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы резко повышается синтез эндогенных пуринов из фосфорибозилпирофосфата.
Мутация рецессивна и сцеплена с Х-хромосомой. Полная и частичная формы известны как синдромы Леша-Нихана и Келли-Зигмиллера, поражающие в основном мальчиков. При полном дефиците гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана) отмечается гиперурикемия (концентрация мочевой кислоты возрастает до 200 раз), подагра, уролитиаз, олигофрения, спастические параличи, склонность к самоповреждению и другие неврологические нарушения. Синдром имеет несколько генокопий. При такой генокопии, как «неполный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы» - синдром Келли-Зигмиллера, - наблюдаются подагра и уролитиаз, но без тяжелой неврологической симптоматики. Предполагают, что при семейной подагре воспроизводится именно эта генокопия и больные могут иметь высокие темпы умственного развития.
|
|
|
2. 5-фосфорибозил-1-пирофосфат-синтетазы - фермента, ген которого также находится на Х-хромосоме. При мутации данного гена активность фермента возрастает и увеличивается образование мочевой кислоты. Подагра и мочекаменная болезнь развиваются у носителей данной аномалии уже в юности.
Вторичная гиперурикемия развивается вследствие:
• избыточного поступления в организм продуктов с высоким содержанием нуклеиновых кислот (печень, почки, икра, молоки, консервированная рыба, темные сорта пива, красное вино, кофе, шоколад, бобовые и др. ) - алиментарная гиперурикемия;
• нарушения выведения мочевой кислоты и уратов с мочой (почечная недостаточность; ацидоз, поскольку органические кислоты конкурируют с мочевой за почечные переносчики; отравление свинцом или бериллием; гипотиреоз) - ретенционная гиперурикемия;
• повышенной деградации нуклеиновых кислот или нуклеотидных макроэргов в тканях (действие радиации или цитостатиков, злокачественные новообразования, пневмония, псориаз, гемолитическая болезнь новорожденных, гликогенозы, гипертиреоз, судорожные состояния, гипоксии любого генеза, ожирение, голодание, тяжелая мышечная работа и др. ) - продукционная гиперурикемия; известно, что продукция мочевой кислоты увеличена у жителей регионов с высоким геохимическим содержанием молибдена, что вызвано активацией молибдензависимого фермента 5-фосфорибозил-1-пирофосфат-синтетазы;
• сочетанного воздействия нескольких болезнетворных агентов - смешанная гиперурикемия.
Подагра
|
|
|
Подагра (от греч. podagra - капкан, боль в ногах) - это гетерогенная группа заболеваний, вызванных нарушением метаболизма пуринов. Подагра характеризуется выраженной гиперурикемией и отложением солей мочевой кислоты (уратов) в различных тканях, преимущественно в области суставных хрящей, околосуставных областей и в почках, что приводит к артриту, уролитиазу и нефропатии.
Первичная подагра является генетически обусловленной патологией, связанной с повышением синтеза мочевой кислоты или нарушением ее экскреции. Она может быть связана с моногенными дефектами пуринового обмена либо развиваться как полигенное пороговое заболевание (у 80% больных), опосредованное многими факторами, влияющими на суточный метаболизм пуринов. К таковым относятся диета, алкоголь, физическая нагрузка, температура окружающей среды, геохимические аномалии, пол.
Вторичная подагра обусловлена длительно существующей гиперурикемией приобретенного характера (ГЭФ). Риск развития вторичной подагры повышается в регионах с высоким содержанием молибдена в почве и воде, при лечении диуретиками, внеклеточной дегидратации, переохлаждении или воздействии факторов, снижающих растворимость мочевой кислоты в водных средах организма. Комплексными способствующими факторами являются алкоголь (содержит пурины, подкисляет среду, ограничивает экскрецию уратов с мочой), стресс, травмы.
Болеют как мужчины, так и женщины, но у последних подагра возникает несколько реже, что связывают с защитной функцией эстрогенов, обеспечивающих более эффективную экскрецию уратов, а также стабилизирующих лизосомы нейтрофилов и других повреждаемых клеток. Защитную роль при подагре может играть и аполипопротеин В100, входящий в состав ЛПОНП и ЛПНП (то есть гиперлипопротеинемия при подагре может иметь компенсаторный характер). Адсорбируясь на поверхности кристаллов уратов, этот белок препятствует активации нейтрофилов и гуморальных медиаторов воспаления солями мочевой кислоты.
Патогенез подагры.
· Кристаллы урата натрия могут образовываться непосредственно в синовиальной жидкости либо попадать в нее из синовиальной оболочки и суставного хряща, чему способствуют травмы и колебания содержания мочевой кислоты в крови.
|
|
|
· Осаждающиеся соли мочевой кислоты активируют систему комплемента и фактор Хагемана (фактор XII), а через них - кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы. Кристаллы уратов опсонизируются антителами и, привлекая лейкоциты, запускают каскад воспалительных реакций.
· Взаимодействие покрытых IgG и кристаллов с фагоцитами способствует высвобождению и активации провоспалительных медиаторов.
· В процессе фагоцитоза нейтрофилы могут погибать, выделяя в окружающие ткани лизосомальные ферменты и активные радикалы кислорода.
· Макрофаги, поглощающие клеточный детрит и соли мочевой кислоты, активируются и продуцируют IL-1, IL-6, IL-8, TNFa, PG.
· Цитокины усиливают воспаление и стимулируют выделение синовиоцитами коллагеназ, поддерживающих альтерацию.
· Как следствие этих явлений, возникает острое воспаление (острый подагрический артрит), в дальнейшем приобретающее хронический характер. Уменьшение симптоматики артрита зависит от выработки макрофагами и синовиоцитами противовоспалительных медиаторов.
Главным патогенетическим фактором хронизации процесса является длительная активация макрофагов, внутри которых персистируют фагоцитированные кристаллы уратов, что приводит к формированию подагрической гранулемы (очага хронического пролиферативного воспаления).
· Наиболее часто поражаются мелкие суставы ног, реже - голеностопные и коленные, а также пальцы рук. Воспалительный процесс сопровождается (при обострении) резкими болями и постепенно приводит к образованию фиброзных подагрических узлов (подагрические шишки - tophi unci). Может развиться почечная недостаточность вследствие инфильтрации ткани почек уратами или развития мочекаменной болезни. Реже подагрические гранулемы могут возникать в костях, под кожей и в сердце. Известно также, что хроническая гиперурикемия может провоцировать аутоиммунный инсулит и, таким образом, служить диабетогенным фактором.
Очень интересными являются данные о влиянии гиперурикемии на формирование личности. Поскольку мочевая кислота (тригидроксиксантин) и кофеин (триметилксантин) являются близкими структурными аналогами, то гиперурикемия оказывает определенный стимулирующий эффект на умственную деятельность. В настоящее время можно считать доказанным наличие прямой корреляционной связи между уровнем мочевой кислоты в крови индивида и его интеллектуальными возможностями. Среди людей, имевших аномалии пуринового обмена и страдавших подагрой, немало гениальных личностей, оставивших значительный след в истории человечества, - Микеланджело Буонарроти, Мартин Лютер, Петр Великий, Карл XII, Чарльз Диккенс и др.
|
|
|
Гипоурикемия - поражает около 0, 2% людей, чаще протекает бессимптомно.
Ее причинами являются понижение выработки мочевой кислоты (например, из-за цирроза печени) или повышение ее выведения почками. Усиленная экскреция уратов с мочой может являться результатом отдельного дефекта ее реабсорбции или же быть частью других нарушений (синдром Фанкони, цистиноз, отравление тяжелыми металлами).
Если гипоурикемия возникает вследствие аутосомно-рецессивных мутаций, детерминирующих недостаток молибден-зависимого кофактора ксантин- и сульфитоксидазы, то это приводит к накоплению гипоксантина и ксантина, отложению ксантиновых конкрементов в почках. Наблюдаются миозит, судороги при физических усилиях и рецидивирующий полиартрит.
Нарушение пиримидинового обмена проявляется в виде оротацидурии (повышенное выделение с мочой оротовой кислоты), возникающей в результате наследственного (аутосомно-рецессивного) дефекта ферментов, катализирующих синтез уридинтрифосфата. Избыток оротовой кислоты образует кристаллы, способные закупорить мочеточники и даже уретру. У больных детей наблюдается отставание в умственном и физическом развитии, возникают тяжелая мегалобластная анемия и лейкопения.
Резюме
Нарушения конечного этапа обмена нуклеиновых кислот, а именно пуриновых нуклеотидов, могут проявляться повышением содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и ее понижением (гипоурикемия).
Гиперурикемия может быть первичной, или генетически обусловленной (при Х-сцепленных мутациях генов ферментов пуринового обмена), и вторичной, развивающейся вследствие:
• избыточного поступления нуклеиновых кислот с пищей - алиментарная гиперурикемия;
• нарушения выведения мочевой кислоты и уратов с мочой - ретенционная гиперурикемия;
• повышенной деградации нуклеиновых кислот или нуклеотидных макроэргов в тканях - продукционная гиперурикемия;
• сочетанного воздействия нескольких болезнетворных агентов - смешанная гиперурикемия.
Результатом повышенного содержания мочевой кислоты в крови является развитие подагры - гетерогенной группы заболеваний, вызванных нарушением пуринового метаболизма. Подагра также бывает первичной (наследственной) и вторичной, обусловленной длительно существующей гиперурикемией приобретенного характера.
Гипоурикемия чаще протекает бессимптомно, однако в некоторых случаях может быть частью тяжелых нарушений (синдром Фанкони, цистиноз, отравление тяжелыми металлами).
Нарушение пиримидинового обмена, возникающее в результате аутосомно-рецессивного дефекта ферментов синтеза уридинтрифосфата, вызывает отставание в умственном и физическом развитии, тяжелую мегало-бластную анемию и лейкопению.
|
|
|
