Медиаторы периферических нервов

В периферической нервной системе функционируют адренергические (медиатор — норадреналин), холинергические (медиатор — ацетилхолин), пуринергические (медиаторы — АТФ и аденозин), дофаминергические и серотонинергические синапсы. Наибольшее количество синаптотропных средств влияет на адренергические и холинергические синапсы.

Различают два типа центробежных (эфферентных) нервов:

1. Двигательные (соматические) нервы состоят из холинергических аксонов, следующих непрерывно от мотонейронов передних рогов спинного мозга (спинномозговые нервы) или ствола головного мозга (черепно-мозговые нервы) до скелетных мышц.

2. Вегетативные нервы иннервируют внутренние органы, разделяются на симпатические и парасимпатические:

· симпатические нервы состоят из коротких преганглионарных и длинных постганглионарных волокон, образующих синаптический контакт в вегетативных ганглиях. Центры преганглионарных волокон находятся в боковых рогах грудного отдела спинного мозга (сегменты С ₈, Т h — L ₃ ). Ганглии образуют цепочку около позвоночника. Симпатические преганглионарные волокна — холинергические, постганглионарные волокна — адренергические;

· парасимпатические нервы состоят из длинных преганглионарных и коротких постганглионарных волокон. Ганглии локализованы около исполнительных органов или внутриорганно. Парасимпатические нервы находятся в составе черепно-мозговых нервов (глазодвигательный, лицевой, языкоглоточный, блуждающий) и спинномозговых тазовых нервов (центры в боковых рогах крестцового отдела спинного мозга). Парасимпатические преганглионарные и постганглионарные волокна — холинергические.

Эфферентные нервы мозгового слоя надпочечников не прерываются в вегетативных ганглиях и представляют собой преганглионарные холинергические волокна. Хромаффинную ткань надпочечников рассматривают как аналог симпатических ганглиев, у которых редуцировались аксоны, а медиатор стал гормоном (70 — 90 % составляет адреналин, 10 — 30% — норадреналин).

В каротидных клубочках ацетилхолин выделяется клетками клубочков, а холинорецепторы расположены на окончаниях афферентных нервов, идущих к дыхательному центру.

Таким образом, холинергические волокна — двигательные, симпатические преганглионарные, парасимпатические преганглионарные и постганглионарные, адренергические волокна — симпатические постганглионарные.

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост, продолговатый мозг) и в симпатических ганглиях.

Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений постганглионарных симпатических волокон.

Медиатор адренергических синапсов — норадреналин. Его предшественник в биосинтезе дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин представляет собой гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов, так как содержат гидроксилы в 3-м и 4-м положениях ароматического кольца.

Синаптические пузырьки в адренергических синапсах имеют под электронным микроскопом гранулярное строение, и поэтому получили название гранулы.

В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y).

Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты в большом количестве содержатся в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.

Тирозин с помощью активного транспорта поступает в адренергические окончания. В их цитоплазме он включает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца, превращаясь в диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза. Затем декарбоксилаза ароматических L -аминокислот декарбоксилирует ДОФА в дофамин, транспортируемый в гранулы. На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при участии дофамин-β-гидроксилазы.

В мозговом слое надпочечников норадреналин подвергается метилированию в гормон адреналин под влиянием N-метилтрансферазы (донатор метальных групп — S-аденозилметионин). Образование адреналина стимулируют глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды, поступая в мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин-β-гидроксилазу и N-метилтрансферазу. У некоторых видов акул корковый и мозговой слои надпочечников представляют собой изолированные железы, поэтому у них адреналин не синтезируется, а единственным гормоном хромаффинных клеток является норадреналин.

ТИРОЗИН
↓	Тирозингидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа). Кофактор — тетрагидроптерин
ДОФА
↓	Декарбоксилаза ароматических L -аминокислот. Кофактор — пиридоксальфосфат
ДОФАМИН
↓	Дофамин-β - гидроксилаза Кофактор — аскорбат
НОРАДРЕНАЛИН
↓	Фeнилэтaнoлaмин-N-мeтилтpaнcфepaзa. Кофактор — S-аденозилметионин
АДРЕНАЛИН

После диссоциации комплексов норадреналин — адренорецептор медиатор инактивируется при участии ряда механизмов:

· нейрональный захват (захват-1) — активный транспорт вначале через пресинаптическую мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием АТФ-зависимой протонной транслоказы (при входе в гранулы одной молекулы норадреналина в цитоплазму выходят 2 протона);

· кстранейрональный захват (захват-2) нейроглией, фибробластами, миокардом, эндотелием и гладкими мышцами сосудов;

· инактивация ферментами.

80% норадреналина участвует в нейрональном захвате, по 10% подвергается экстранейрональному захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина. Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.

Ферменты инактивации катехоламинов — моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). МАО, локализованная на внешней мембране митохондрий и в гранулах, осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.

Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метальной группы к гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в 200 — 2000 раз (по разным тестам) менее активны, чем норадреналин и адреналин.

Адренорецепторы

В 1948 г. английский фармаколог Р. Алквист высказал гипотезу о двух типах адренорецепторов. a-Адренорецепторы вызывают сужение сосудов, наиболее чувствительны к адреналину, меньше реагируют на норадреналин и очень слабо воспринимают действие изадрина (изопропилнорадреналин). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной чувствительностью к изадрину, в 10 — 50 раз слабее возбуждаются адреналином и мало реагируют на норадреналин.

Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах, не получающих адренергическую иннервацию. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы 1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2. Внесинаптические адренорецепторы возбуждаются циркулирующими в крови норадреналином и адреналином.

Адренорецепторы ассоциированы с G -белками. Они связывают катехоламины с помощью кармана, состоящего из высококонсервативных остатков аминокислот, расположенных в середине и во внеклеточной трети гидрофобных трансмембранных спиралей. Аминогруппа катехоламинов устанавливает ионную связь с карбоксилом аспарагиновой кислоты в 3-м трансмембранном домене. Гидроксилы катехола образуют водородную связь с остатками серина в 5-м и 7-м доменах, что необходимо для активации адренорецепторов.

Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам, физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 13 — 15.

Постсинаптические a ₁ -адренорецепторы (А, В, D) регулируют активность мембранных фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L -типа. В гладких мышцах ионы кальция активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике a₁-адренорецепторы, открывая кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц. Эффекты возбуждения a₁-адренорецепторов следующие:

· сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros — темный, неясный);

· сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;

· повышение АД;

· сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;

· сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;

· уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.

 

Таблица 13. Адренорецепторы и их эффекторные системы

Адренорецепторы	G -белки	Эффекторный механизм
a1	G q G q Gq, Gi/ Gо Gq	↑ фосфолипазы С ↑ фосфолипазы D ↑ фосфолипазы А2 ↑ Са2+-каналов
a2	Gi G i Gо Gi/Gо	↓ аденилатциклазы ↑ К+-каналов ↓Са2+-каналов (L. и N) ↑ фосфолипаз С и А2
β1	Gs	↑ аденилатциклазы ↑ Са2+-каналов (L)
β2	Gs	↑ аденилатциклазы

 

Таблица 14. Адренорецепторы

Рецептор	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции
a1	А ≥ НА >> И Мезатон	Празозин	Гладкие мышцы сосудов, мочеполовой системы	Сокращение
			Гладкие мышцы пищеварительного тракта	Расслабление
			Сердце	Повышение сократимости, аритмия
a2	А ≥ НА>> И Клофелин	Йохимбин	Нервные окончания	Уменьшение выделения НА
			β-Клетки островков поджелудочной железы	Уменьшение секреции инсулина
			Тромбоциты	Агрегация
			Гладкие мышцы сосудов	Сокращение
β1	И > А = НА	Атенолол Метопролол	Сердце	Тахикардия, повышение проводимости и сократимости
			Юкстагломерулярный аппарат почек	Секреция ренина
			Жировая ткань	Липолиз
β 2	И > А >> НА Сальбутамол	Бутоксамин	Нервные окончания	Повышение выделения НА
			Гладкие мышцы	Расслабление
			Скелетные мышцы	Гликогенолиз, вход К+
			Печень	Гликогенолиз, гликонеогенез

Примечание. А — адреналин, НА — норадреналин, И — изадрин.

 

Таблица 15. Влияние вегетативной нервной системы на функции эффекторных органов

Эффекторный орган