Главная | Обратная связь
МегаЛекции

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ





Агонисты адренорецепторов оказывают преимущественное (норадреналин) или избирательное (мезатон, нафтизин, ксилометазолин) действие на a-адренорецепторы. Препараты этой группы применяют как сосудосуживающие средства при артериальной гипотензии и отеке слизистых оболочек.

НОРАДРЕНАЛИН (НОРЭПИНЕФРИН) является медиатором адренергических волокон в ЦНС и периферических синапсах, составляет 10 — 20% катехоламинов надпочечников (при опухоли мозгового слоя надпочечников — феохромоцитоме доля норадреналина достигает 97 %).

Лекарственный препарат норадреналин возбуждает a1- a2-, и β1-адренорецепторы.

Норадреналин вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс. Увеличивает АД в 5 — 10 раз сильнее, чем адреналин, так как при его инфузии отсутствует заключительная гипотензивная фаза.

Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных мышцах, усиливает гипоксию тканей. У больных вариантной стенокардией норадреналин, вызывая тяжелый коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда. Для норадреналина характерно также выраженное аритмогенное влияние.

Основное применение норадреналина — купирование сосудистого коллапса при травмах, хирургических вмешательствах, интоксикациях.

Вводят в вену капельно 2 — 4мл 0,2% раствора норадреналина гидротартрата в 1 л 5 % раствора глюкозы под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вены промывают раствором глюкозы. При введении под кожу норадреналин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию и некроз. Для устранения этих осложнений используют a-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен).

Норадреналин противопоказан при коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.

МЕЗАТОН (ФЕНИЛЭФРИН) представляет собой избирательный a-адреномиметик. Отличается от адреналина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к инактивации под влиянием КОМТ, действует слабее и продолжительнее.



Мезатон добавляют к растворам местных анестетиков, используют для осмотра глазного дна, лечения конъюнктивита (глазные капли), ринита, гайморита (капли в нос), острого вирусного крупа (вдыхание с помощью ультразвуковых ингаляторов).

Резорбтивное действие мезатона проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но длительным повышением АД.

Мезатон принимают внутрь, вводят под кожу и в мышцы при различных формах артериальной гипотензии, вливают в вену при нетяжелом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает аритмию).

Противопоказания к применению мезатона — артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца.

КСИЛОМЕТАЗОЛИН (ГАЛАЗОЛИН) и НАФТИЗИН - a-адреномиметики, производные имидазола. Оказывают местное сосудосуживающее действие. Используются в виде капель в глаз и нос при конъюнктивите, рините, гайморите. Длительное местное назначение мезатона, ксилометазолина и нафтизина может вызывать атрофию слизистых оболочек. Ксилометазолин и нафтизин не применяют при артериальной гипертен-зии, тахикардии, атеросклерозе.

Нафтизин пролонгированного действия выпускается в эмульсии под названием САНОРИН.

Новые препараты группы a1 адреномиметиков — МИДОДРИН (ГУТРОН) и ЭТИЛЭФРИН (ЭФФОРТИЛ). Мидодрин является пролекарством и образует активный метаболит в реакции деглицинизации. Его применяют в каплях внутрь, вводят в мышцы и вену. Этилэфрин назначают в таблетках внутрь и для инъекций под кожу, в мышцы и вену. Оба адреномиметика показаны для купирования артериальной гипотензии при интоксикациях, травмах, хирургических операциях, после родов.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Агонисты β1- и β2-адренорецепторов находят применение в кардиологии и пульмонологии.

β-Адреномиметики, используемые в кардиологии

ДОБУТАМИН (ДОБУЖЕКТ, ДОБУТРЕКС) представляет собой структурный аналог дофамина. Он образует два энантиомера: R ( — )-энантиомер является сильным агонистом a1 адренорецепторов. Напротив, S (+)-энантиомер эти рецепторы блокирует. В итоге используемая в медицинской практике смесь энантиомеров действует только на β-адренорецепторы. β-Адреномиметический эффект S-энантиомера в 10 раз сильнее, чем R-изомера.

Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выраженной тахикардии, умеренно повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов натрия и воды.

Препарат вливают в вену капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркт миокарда, кардиогенный шок, операции на сердце, травмы, кровопотеря, сепсис). Допустимо также введение добутамина при декомпенсации сердца у больных хронической сердечной недостаточностью.

Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2 — 3 мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО. В течение 2 — 3 дней к добутамину развивается толерантность.

При большой скорости введения добутамин вызывает тахикардию, аритмию, артериальную гипертензию, боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиться флебит. Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с осторожностью назначается при беременности и детям.

β -Адреномиметики, используемые в пульмонологии

ИЗАДРИН (ИЗОПРЕНАЛИН, НОВОДРИН, ЭУСПИРАН) - химический аналог норадреналина, имеющий изопропильный радикал при аминогруппе, оказывает бронхолитическое влияние через 1 — 2 мин после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1 — 2 ч.

ОРЦИПРЕНАЛИН (МЕТАРАМИНОЛ, АЛУПЕНТ, АСТМОПЕНТ) по строению близок изадрину, но имеет гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца (резорцинол). Оказывает более избирательный β2-адреномиметический эффект, расширяет бронхи в 10 — 40 раз слабее изадрина через 30 — 60 с после вдыхания аэрозоля, длительность действия составляет 4 — 5 ч.

β-Адреномиметики, несмотря на плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер, вызывают головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу, тремор рук. Их влияние на β1-адренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120 — 130 сокращений в минуту), повышением проводимости, сократимости и потребности миокарда в кислороде.

Препараты рассматриваемой группы расширяют сосуды сердца, легких, скелетных мышц (возбуждают β2-адренорецепторы). Повышают систолическое АД и снижают его диастолический компонент, в итоге уменьшают среднее АД. Ухудшают почечный кровоток у здоровых людей, но повышают его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулируют секрецию вазопрессина (антидиуретический гормон). Вызывают гипокалиемию, облегчая поступление ионов калия в скелетные мышцы и печень.

Изадрин и орципреналин вводят в вену при выраженной брадикардии, асистолии, атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступов Морганьи — Адамса — Стокса (на фоне брадикардии возникает внезапная потеря сознания с судорогами, цианозом, дыхательными расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца).

Для применения β-адреномиметиков основное значение имеет возбуждение β2-адренорецепторов средних и мелких бронхов, преобладающее над другими эффектами при ингаляционном введении. Изадрин и орципреналин расширяют бронхи, стимулируют секрецию ионов натрия и воды в их просвет, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия, увеличивают образование сурфактанта в альвеолах легких. Препараты подавляют выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют фосфолипазу А2; нормализуют проницаемость микрососудов легких, повышают силу и выносливость дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы. Вместе с тем, β -адреномиметики не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют типичный для бронхиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный бронхит.

β-Адреномиметики расслабляют матку (β2-адренорецепторы), стимулируют гликогенолиз, гликонеогенез (β2-адренорецепторы), липолиз (β1-адренорецепторы), увеличивают секрецию инсулина (β2-адренорецепторы).

β-Адреномиметики применяют для терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Бронхоспазм купируют ингаляцией аэрозолей с точным дозированием. Для курсового лечения вдыхают аэрозоли, изадрин принимают в таблетках под язык (прием внутрь невозможен из-за выраженной пресистемной элиминации), орципреналин назначают внутрь, под кожу и в мышцы.

При ингаляции аэрозолей только 10 — 20 % дозы поступает в легкие, остальное количество проглатывается. Серьезной проблемой становится неумение больных координировать вдох с введением препаратов, тем более координацию ухудшают одышка и нарушение дыхательного паттерна. Дозы бронхолитических средств зависят от тяжести бронхиальной обструкции. Большие дозы требуются при выраженных отеке и воспалении слизистой оболочки дыхательных путей, что препятствует поступлению β-адреномиметиков к β2-адренорецепторам. Характеристика средств доставки β-адреномиметиков приведена в табл. 17.

Побочные эффекты β-адреномиметиков при лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких обусловлены влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. Препараты вызывают тремор, неадекватно повышают кислородный запрос сердца, создают опасность стенокардии, аритмии, некроза и фиброза миокарда, гипокалиемии. В начале терапии снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим кровоснабжением.

При длительном приеме β-адреномиметиков возможны привыкание, деструкция мерцательного эпителия, ухудшение дренажной функции бронхов, отек их слизистой оболочки, развитие гиперреактивности бронхов на аллергены и неспецифические стимулы.

Механизм привыкания связывают с уменьшением в бронхах числа β2-адренорецепторов, их гомологической и гетерологической десенситизацией (см. лекцию 6). Привыкание сначала наступает к побочным эффектам (тремор, тахикардия) вследствие более высокой устойчивости к десенситизации бронхиальных β2-адренорецепторов. Изадрин вместо бронхолитического эффекта может вызывать бронхоспазм, так как преобразуется КОМТ легочной ткани в 3-метоксиизопротеренол, блокирующий β-адренорецепторы. Орципреналин не метилируется под влиянием КОМТ.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β2-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Избирательные β2-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или орципреналина. Молекулы β2-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный группой β-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R ( — ) и S (+). Наиболее активны R-энантиомеры. При длительном применении β2-адреноми метиков наступает кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность терапии. Лекарственные средства этой группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).

 

Таблица 17. Преимущества и недостатки средств доставки β-адреномиметиков

Устройство Преимущества Недостатки
Дозированный ингалятор Портативность Быстрая техника ингаляции Низкая стоимость Не требуется заправка препарата перед ингаляцией Необходимость четкой координации медленного вдоха с высвобождением препарата Возможно осаждение препарата в ротовой полости Невозможность использования у пожилых больных, в бессознательном состоянии Действие холодного фреона на мягкое небо Сложность введения препарата в высокой дозе
Дозированный ингалятор + спейсер Требуется меньшая координация Крупные частицы осаждаются на стенке спейсера, а не в ротовой полости Уменьшается действие холодного фреона на мягкое небо Устройство относительно недорого стоит Громоздкость (объем спейсера — 750 мл) Опасность поломки клапанов Электростатический заряд в 1,5 раза снижает доставку препарата в дыхательные пути
Порошковый ингалятор Требуется меньшая координация Возможность создавать высокую интрабронхиальную депозицию препарата Активация вдохом Портативность Требуется интенсивный инспираторный поток (> 30 л/мин) Возможно осаждение препарата в ротовой полости Сложность введения препарата в высокой дозе Необходимость обучения технике ингаляции Высокая стоимость
Небулайзер Требуется меньшая координация Образуется относительно однородный высокодисперсный аэрозоль Возможность включения кислорода в контур подачи Возможность использования в любом возрасте, в домашних условиях, машине скорой помощи Препарат допустимо вводить в высокой дозе Возможность длительной, в течение нескольких часов, ингаляции (постоянная небулизация) Не происходит высвобождения фреона Ингаляторы громоздкие, шумные, требуют постоянного источника питания 65% дозы препарата теряется при вдохе и 20% задерживается в «остаточном объеме» небулайзера Возможность микробного загрязнения устройства Высокая стоимость

 

β2-Адреномиметики короткого действия расширяют бронхи через 2 — 3 мин после ингаляции и сохраняют эффект значительно длительнее изадрина, в течение 4 — 6 ч. Это улучшает возможности контроля за симптомами бронхиальной астмы в течение дня, но не «спасает» от ночных приступов. Салметерол является препаратом с замедленным наступлением бронхолитического эффекта, который длится в течение 12 ч. Формотерол характеризуется быстрым началом и большой продолжительностью действия.

Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта β2-адреномиметиков зависят от их физико-химических свойств. Гидрофильные β2-адреномиметики оказывают быстрое и короткое действие, для липофильных препаратов характерно замедленное и длительное действие. β2-Адреномиметики с коротким эффектом гексопреналин, сальбутамол, тербуталин и фенотерол относятся к гидрофильным соединениям, кленбутерол и формотерол занимают промежуточное положение, салметерол отличается максимальной липофильностью, превосходящей в 10 000 раз липофильность сальбутамола.

При ингаляционном введении β2-адреномиметики создают высокую концентрацию в дыхательных путях. Гидрофильный сальбутамол остается в водной биофазе и быстро взаимодействует с активным центром β2-адренорецепторов на наружной поверхности клеточной мембраны, но вскоре он перестает фиксироваться в мембране и удаляется в водную среду (Т½ связывания с β2-адренорецепторами составляет 2 мин, Т½ связывания с мембраной — 6 мин).

Липофильный салметерол полностью растворяется в липидном бислое мембран. Его молекулы постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для активации β2-адренорецепторов, что сопровождается замедленным наступлением бронхолитического эффекта. В мембране формируется депо салметерола. Т½ связывания салметерола с β2-адренорецепторами составляет 5 ч, Т½ связывания с мембраной — 25 — 100 мин, при этом продолжительность действия достигает 12 ч. Такое несоответствие объясняется тем, что высоколипофильная боковая цепь салметерола (салигенин) устанавливает связь с β2-адренорецепторами вне активного центра. Формотерол быстрее салметерола транспортируется из липидного бислоя мембран для связывания с β2-адренорецепторами.

β2-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце. Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7 — 10 раз меньше изадрина, тербуталин — в четыре раза меньше. Наиболее выражен селективный эффект у салметерола и формотерола (редко вызывают кардиологические осложнения).

Салметерол и формотерол более других β2-адреномиметиков ингибируют выделение медиаторов аллергии и воспаления. Такое действие сохраняется в течение 1 нед. после прекращения приема препаратов.

 

Таблица 18. Препараты избирательных β2 адреномиметиков

Препарат

Коммерческие названия





Рекомендуемые страницы:

Воспользуйтесь поиском по сайту:
©2015- 2020 megalektsii.ru Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.