Почему митохондрии в конце концов убивают нас

Животные с высоким уровнем метаболизма, как правило, быстро стареют и подвержены таким заболеваниям, как рак. Птицы — исключение. Они имеют высокий уровень метаболизма, однако живут долго и болеют мало. Причиной является низкая утечка свободных радикалов в их митохондриях. Почему же свободные радикалы влияют на заболеваемость дегенеративными болезнями, которые, на первый взгляд, никак не связаны с митохондриями? Последние исследования показывают, что обмен сигналами между поврежденными митохондриями и ядром играет ключевую роль в судьбе клетки и нашей собственной судьбе.

Старение и смерть. Митохондрии делятся или погибают в зависимости от исхода их взаимодействий с ядром

Бессмертные эльфы в бессмертной эпопее Толкина на самом деле смертны, как любой из нас. Они гибнут на поле боя целыми армиями. Однако они не стареют или почти не стареют. Владыке Раздола Элронду было несколько тысяч лет, перед этим меркнет даже библейская продолжительность жизни. Давайте заглянем в книгу: «По лицу Элронда возраст не угадывался: оно, вероятно, казалось бы молодым, если б на нем не отпечатался опыт бесчисленных — и радостных, и горестных — событий. На его густых пепельных волосах неярко мерцала серебряная корона…»[69]

Что это — красивая выдумка? Может быть, и нет. Старение и сопутствующие ему болезни — проклятие западного мира, но не общий закон природы. Многие гигантские деревья, например, живут тысячи лет. Я согласен, что люди — не деревья, и в любом случае дерево во многом состоит из мертвой опорной структуры. Хорошо, тогда давайте посмотрим на птиц. Попугаи живут больше ста лет, альбатросы — больше ста пятидесяти. Многие чайки доживают до семидесяти-восьмидесяти лет без явных признаков старения. Есть две знаменитые фотографии шотландского зоолога Джорджа Даннета с глупышом (Fulmarus glacialis), которого он поймал и окольцевал на Оркнейских островах. На первой фотографии, снятой в 1952 г., красивый молодой человек с копной темных волос держит красивую молодую птицу. На второй фотографии, снятой в 1982 г., профессор Даннет держит того же окольцованного глупыша (ему повезло повторно отловить его тридцать лет спустя). Видно, что Даннет постарел, а вот птица, насколько можно судить, нисколько не изменилась. К сожалению, мне не удалось ее увидеть, но говорят, что есть и третья фотография Даннета с тем же глупышом. Она сделана в 1992 г., за два года до того, как один из них скончался после продолжительной болезни. Покойтесь с миром, профессор Даннет.

Да-да, скажете вы, но и людям случается дожить до ста лет, так что же особенного в птицах-долгожителях? Дело в том, что птицы живут куда дольше срока, «предписанного» уровнем их метаболизма. Если бы, после внесения поправки на уровень метаболизма, мы жили бы столько же, сколько какой-нибудь несчастный голубь, то мы бы жили счастливо, почти не болея, несколько сотен лет. Почему же это невозможно? Нет, правда, почему? Не исключено, что на пути к долгой жизни нет никаких биологических преград, была бы политическая воля для преодоления этических дилемм. За шесть миллионов лет эволюции, с тех пор как мы отделились от человекообразных обезьян, максимальная продолжительность жизни человека уже увеличилась в 5–6 раз — с 20–30 до примерно 120 лет[70]. Наш вес и рост увеличились, а уровень метаболизма снизился. Эти изменения произошли под влиянием естественного отбора, а он влияет на гены. Вздумай мы проделать что-то подобное сами, это тут же назвали бы генетической модификацией. Но даже если у нас не хватит пороха для генетического вмешательства ради тщеславной цели бессмертия, то есть и этически приемлемые способы сделать выводы из эволюционных уроков и найти способ победить дегенеративные заболевания старости, которые затрагивают все большую часть популяции.

Я сказал «после внесения поправки на уровень метаболизма». Вспомним, о чем мы говорили в части 4. У млекопитающих и птиц масса тела изменяется пропорционально уровню метаболизма: в общем, чем крупнее вид, тем ниже его уровень метаболизма. Например, уровень метаболизма в клетках крысы в семь раз выше, чем в наших клетках. Соответственно, крысы и живут лишь малую часть отведенного нам срока. Отношение между уровнем метаболизма и продолжительностью жизни еще лучше видно на примере насекомых, например плодовых мушек (Drosophila). Их уровень метаболизма зависит от температуры окружающей среды и примерно удваивается при ее повышении на каждые 10 °C, а продолжительность жизни при этом падает с месяца или больше до двух недель или меньше.

У теплокровных млекопитающих, которые не слишком сильно зависят от превратностей погоды, есть общая корреляция между массой тела, уровнем метаболизма и продолжительностью жизни: чем больше животное, тем ниже уровень метаболизма и дольше жизнь. Подобная корреляция справедлива и для птиц, но с одной важной оговоркой (рис. 14).

Рис. 14. График, показывающий зависимость продолжительности жизни от массы тела у птиц и млекопитающих. Большие животные имеют более низкий уровень метаболизма и живут дольше. Это относится и к птицам, и к млекопитающим, и наклон прямых на графике с логарифмическим масштабом по обеим осям очень похож. Однако «прямая птиц» лежит значительно выше «прямой млекопитающих»: птицы живут в три-четыре раза дольше млекопитающих со сходной массой тела и сходным уровнем метаболизма в состоянии покоя

В среднем если подобрать птицу и млекопитающее со сходным уровнем метаболизма в состоянии покоя (можно сказать, со сходным ритмом жизни), то птица живет в три-четыре раза дольше млекопитающего. Иногда разница еще больше. Таким образом, уровень метаболизма в состоянии покоя у голубя и у крысы похожи, но голубь живет 35 лет, а крысы всего года три или четыре — разница на порядок величины. Люди тоже живут «дольше, чем надо». Как многие птицы (и, кстати, летучие мыши), мы живем в три или четыре раза дольше, чем другие млекопитающие со сходным уровнем метаболизма в состоянии покоя. Когда я сказал, что мы могли бы жить несколько сотен лет, я сравнивал нас с голубями, которые, с поправкой на уровень метаболизма, живут в два-три раза «дольше», чем мы. Иными словами, дело не в том, что голубь живет дольше крысы потому, что имеет замедленный ритм жизни. Ритм жизни у них абсолютно одинаков, а голубь все равно живет в десять раз дольше крысы. Такое впечатление, что голубь ничем не расплачивается за долгожительство.

Есть один важный момент: часто, хотя и не всегда, старение идет рука об руку с болезнями. Крысы страдают почти теми же старческими заболеваниями, что и мы. Ожирение, диабет, рак, проблемы с сердцем, слепота, артрит, инсульт, старческий маразм — все эти болезни встречаются у крыс, но развиваются не за десятилетия, а за два-три года. От похожих заболеваний страдают и многие птицы, но только в конце жизни. Связь между старением и дегенеративными заболеваниями, несомненно, есть, но природа этой связи остается предметом для размышлений и споров. Очевидных моментов здесь немного. Один из них заключается в том, что эта связь не является хронологической. Старение зависит не от времени, а от возраста, и его скорость более или менее фиксирована у каждого вида. Средний возраст человека сильно варьирует, но, по большому счету, нам действительно отведено примерно «дней лет наших — семьдесят лет». Этот срок каким-то образом отмеряют нам гены, хотя питание и общее состояние здоровья тоже могут играть некоторую роль. Когда Джона Б. С. Холдейна спросили, что могло бы заставить его усомниться в эволюции, он ответил: «кролик эпохи Докембрия». Я публично отрекусь от всех своих взглядов на старение, когда увижу столетнюю крысу. В один прекрасный день эволюционные изменения, может быть, и приведут к тому, что крысы будут жить до ста лет, но гены их при этом так изменятся, что крысами они уже не будут.

Есть еще один, даже более важный для нас аспект связи между старением и болезнями. Он заключается в том, что дегенеративные заболевания не являются неизбежными спутниками старости. Некоторые морские птицы, например, вообще не подвержены старческим заболеваниям и не стареют так патологически, как мы. Подобно эльфам, они живут долго, оставаясь здоровыми. От чего, собственно, они умирают, непонятно, но такое впечатление, что с возрастом повышается вероятность «жесткой посадки»; надо полагать, их мышцы все же слабнут, а координация движений нарушается. Есть указания на то, что и старейшие из людей (те, кому за сто) умирают не от каких-то конкретных болезней, а от мышечной слабости.

Есть сотни теорий, пытающихся объяснить, почему мы стареем. Некоторые из них я обсуждал с широкой эволюционной точки зрения в книге «Кислород». Здесь я только скажу, что многие теории старения грешат против логики, путая причину со следствием или приходя к выводам, которые служили их предпосылками. Говорят, например, что старение обусловлено падением уровня циркулирующих в крови гормонов, например гормона роста. Возможно, но почему концентрации этих гормонов начинают падать? Или говорят, что старение связано с нарушениями иммунной системы. Это, конечно, играет определенную роль, но почему  функционирование иммунной системы нарушается? Еще одна популярная версия утверждает, что с возрастом в организме накапливаются повреждения, но и это ничего не объясняет. Почему у крыс и людей повреждения накапливаются с такой разной скоростью? Можно ли, оградив крыс от пращей и стрел яростной судьбы, обеспечить им безбедную жизнь до ста лет? Категорически нет! Скорость старения определяется внутренними причинами. В каждом из нас тикают часы, а скорость их хода определяется генами. Говоря научным языком, старение — процесс эндогенный и прогрессирующий, а если по-простому, то оно идет изнутри и усугубляется со временем. Хорошая теория старения должна объяснять, почему это так.

Большинство кандидатов на роль внутренних часов неправильно показывают время. Теломеры («колпачки» на концах хромосом) изнашиваются с постоянной скоростью, но настолько по-разному у разных видов, что это никак не может быть главной причиной старения. Часто говорят, что уровень метаболизма тоже не годится на роль «часов, отмеряющих время жизни», потому что отношение между уровнем метаболизма и старением может быть сильно искаженным (у голубя, например, большая продолжительность жизни сочетается с высоким уровнем метаболизма). В случае с уровнем метаболизма, однако, искажения позволяют хоть немного понять истинную природу старения. Уровень метаболизма — это лакмусовая бумажка; он отражает, иногда весьма неточно, скорость утечки свободных радикалов из дыхательных цепей митохондрий. Иногда скорость утечки свободных радикалов пропорциональна уровню метаболизма, как у многих млекопитающих, но это отношение не всегда постоянно: есть много примеров, когда уровень метаболизма не соответствует скорости утечки свободных радикалов. Такие расхождения могут объяснить не только долгую жизнь птиц, но и тот парадокс, что спортсмены, которые потребляют гораздо больше кислорода, чем люди, ведущие малоподвижный образ жизни, стареют ничуть не быстрее, а часто даже медленнее.

Митохондриальная теория старения, основанная на утечке свободных радикалов из митохондрий, многократно оспаривалась и всегда с честью выходила из любых испытаний. Общие контуры этой теории радикально изменились со времени ее зарождения больше тридцати лет назад. Ее последняя реинкарнация не только объясняет старение вообще, но и многие специфические его аспекты, такие как дегенерация мышц, воспалительные явления и старческие болезни. В последних главах мы увидим, что митохондрии являются главной причиной старения, более того, поймем, что, учитывая их особенности, это совершенно неизбежно. А еще мы поймем, как сделать так, чтобы, старея, сохранять вечную юность эльфов.