 |
Пентофозофосфатный путь ( ПФП).
|
|
|
|
Пентофозофосфатный путь ( ПФП).
Прежде мы рассматривали процессы генерирования АТФ с участием глюкозы, субстратное фосфорилирование при гликолизе и окислительное фосфорилирование в цепи переноса электронов и протонов. Существует метаболитические пути генерирования другого вида энергии восстановительной способности. Легко доступным источником восстановительного эквивалента в клетках является НАДФН. Существует принципиальная разница между НАДН и НАДФН, которая заключается не только в химическом составе, но главным образом в роли этих соединений в биохимических реакциях. НАДФН служит донором протона и электронов при восстановительных биосинтезах.
Биомедицинское значение.
1. НАДФН необходим для биосинтеза ВЖК и стероидов, при этом активность ПФП
находится на чрезвычайно низком уровне в скелетных мышцах и на высоком в
клетках жировой ткани и в эритроцитах
2. обеспечение рибозой и дезоксирибозой синтеза нуклеотидов и нуклеиновых
кислот, КоА, НАД, ФАД, АТФ и т. д.
3. ПФП катализирует ряд не окислительных реакций, обеспечивающих
взаимопревращения 3, 4, 5, 6, 7 - моносахаридов
У растений часть реакций ПФП участвует в реакциях фотосинтеза.
4. ПФП в эритроцитах поставляет НАДФН для восстановления окисленного
глутатиона.
G-S-H разрушает в эритроцитах перекись водорода. 2 G-S-H + H2O2-> G-S-S-G + H2O
Эта реакция имеет исключительно важное значение, поскольку накопление Н2О2 сокращает время жизни эритроцитов, путем повышения скорости окисления НЬ в метНЬ.
Общая схема биохимических
реакций ПФП.
1. ПФП начинается с дегидрирования глюкозо-6-фосфата с образованием лактона, который гидролизуется с образованием 6-фосфоглкжоната и затем окислительно декарбоксилируется с образованием рибулозо-5-фосфата. В этих реакциях образуется 2 молекулы восстановленного НАД.
|
|
|
|
|
В дальнейшем рибулозо-5-фосфат изомерируется через промежуточный енольный продукт в рибозо-5-фосфат - это окислительная ветвь ПФП.
2. когда в клетках потребность в НАДФН оказывается выше потребности в рибозо-5-
фосфате активизируется другой механизм переноса.
Рибозо-5-фосфат превращается в глицероальдегид-3-фосфат и фруктозо-6-фосфат. Под действием фермента транскеталазы и трансальдолазы. Эти 2 фермента создают обратимую связь между ПФП и гликолизом, промежуточными продуктами в указанных превращениях являются ксилулозо-5-фосфат, седогептлулозо-7-фосфат и эритрозо-4-фосфат.
Медицинское значение.
Следствием мутации транскеталазы являются нарушения, приводящие к нервно-психическим расстройствам - синдром Вернике — Корсакова, который заключается в парезе глазодвигательного нерва, ненормальной осанке и походке, дезориентации и потери памяти, в сильных нарушениях психики.
Связано с недостаточностью В1 и с неспособностью образовывать связи с тиаминпирофосфатом, также с нарушением фермента ПФП —» приводит к недостатку восстановленных НАДФН, способствует развитию гемолитической анемии, после приема пациентами препаратов, действующих как оксиданты: сульфаниламиды, аспирин.
Таким образом, в результате может генерироваться 12 молекул НАДФН в расчете на каждую молекулу глюкозо-6-фосфата, которая полностью окисляется до СО2.
3. когда потребность в биосинтезе рибозо-5-фосфата значительно превышает
потребность в НАДФН активна только неокислительная ветвь.
В таких условиях фруктозо-6-фосфат и глицероальдегид-3-фосфат (из гликолиза) превращается в рибозо-5-фосфат без образования НАДФН.
4. рибозо-5-фосфат, образованный по окислительной ветви, также может превращаться в
пируват через фруктозо-6-фосфат и глицероальдеигд-3-фосфат. При этом генерируется
АТФ и восстановленный НАДФ.
|
|
|
Глюконеогенез.
Глюконеогенез включает все механизмы и пути, обеспечивающие биосинтез глюкозы из не углеводных предшественников. Главное из них это лактат, гликогенные аминокислоты и глицерол, у жвачных животных - это пропионат. Происходит главным образом в клетках печени и почках.
Биомедицинское значение.
1. глюконеогенез играет важную роль, поскольку некоторые ткани, прежде всего мозг, и
эритроциты в высшей степени зависят от глюкозы, как от первичного топлива. При
понижении концентрации глюкозы ниже определенного критического уровня
нарушается функционирование мозга, т. е. при тяжелой гипогликемии возникает
коматозное состояние и возможен летальный исход.
Дневная потребность глюкозы - 160г, из них 120г идет на работу мозга, в жидкостях тела присутствуют =20г, ~190г глюкозы может быть получено из запасов гликогена. Таким образом прямые резервы организма вполне обеспечивают суточную потребность человека в глюкозе
2. глюконеогенез обеспечивает потребности организма в глюкозе в тех случаях, когда
диета содержит недостаточное количество углеводов
3. важную роль играет в период интенсивной физической нагрузки, поскольку является
путем удаления избыточного лактата из скелетных мышц и эритроцитов, а также
глицерол а из клеток жировой ткани.
Основные метаболические пути глюконеогенеза.
Основные биохимические реакции глюконеогенеза не являются обращением реакций гликолиза.
Не совпадение прямых и обратных реакций многих жизненно важных метаболических путей - это один из основополагающих принципов организации метаболизма, который позволяет осуществлять строгую регуляцию направленности биохимических процессов. Практически всегда, когда активность прямого пути высока, активность обратного находится на минимальном уровне.
В обычных условиях, существующих в клетках, свободная энергия, необходимая для образования пирувата из глюкозы составляет^Оккал/моль. Уменьшение свободной энергии при гликолизе происходит в основном в участках трех необратимых реакций, катализируемых гексокиназой, фосфофруктокиназой и пируваткиназой. Т. е. это 3 обходных пути гликолиза.
|
|
|
Глюконеогенез обходит эти необратимые реакции при помощи следующих новых этапов:
1. фосфоенолпируват образуется из пирувата через оксалоацетат,
а), пируват + АТФ +CO2 + H2O à оксалоацетат + АДФ + Фi +2H*
б), оксалоацетат + ГТФ —> фосфоенолпируват + ГДФ + СО2,
Реакция а), протекает в митохондриях и нуждается в биотине, который ковалентно связан с ферментом.
Этот комплекс является мобильным переносчиком активированного СО2, . Далее оксалоацетат переходит в цитозоль в форме малата по челночному механизму.
2. фруктозо-6-фосфат образуется из фруктозо-1, 6-БФ путем гидролиза фосфатного
эфира в положении 1
3. собственно глюкоза образуется путем гидролиза глюкозо-6-фосфат с
одновременным образованием неорганического фосфора.
Большинство аминокислот, входящих в состав белков, способны метаболизироваться в глюкозу, и называются глюкогенными, некоторые из них превращаются в кетоновые
тела - это кетоновые кислоты. Существует несколько семейств, объединенных по тому принципу в какой метаболит они преобразуются. Например, в пируват способны переходить Ala, Ser, Gly, Cys, Tre.
α -оксоглутарат à Glu, Gin, His, Pro, Arg
сукцинил - KoA—► He, Met, Tre, Val
фумарат à Туг, Phe, Asp
оксалоацетат à Asp, Asn.
Лактат, образованный сокращающейся мышцей, превращается в печени в глюкозу (цикл Кори)
Основным метаболитом для глюконеогенеза является лактат, образованный активной скелетной мышцей, при этом единственная цель восстановления пирувата до лактата -это регенерирование окисленных НАД, необходимых для осуществления гликолиза в сокращающихся мышцах. Полученный лактат - это тупик в метаболизме. Для дальнейшего его превращения он должен быть снова восстановлен в пируват. Плазматические мембраны большинства клеток обладают высокой проницаемостью для лактата и пирувата. Оба соединения диффундируют из активной скелетной мышцы в кровь и переносятся в печень. Значительно больше переносится лактата.
Окислительно-восстановительную реакцию преобразования лактата в пируват, и наоборот, катализирует фермент-лактатдегидрогеназа, который представляет собой тетрамер, построенный из двух типов ППЦ (тип М и Н). засчет этого могут быть образованы 5 различных тетрамеров (М4 (al, ЛДГ1 ); М ЗН1 (ЛДГ2, а2 ); М2Н2 (ЛДГЗ, р); М1НЗ (у, ЛДГ4 ); Н4 (у2, ЛДГ5 ).
|
|
|
Изофермент М4 обладает большим сродством к пирувату, чем Н4, остальные занимают промежуточное положение.
При инфаркте миокарда повышено содержание а — изомеров, особенно а1. Увеличивается соотношение ЛДГ1 и ЛДГ2. аналогичные нарушения возникают при инфаркте коркового вещества почек и гемолитической анемии. Относительное увеличение ЛДГ4 и ЛДГ5 имеет место при остром гепатите, тяжелых мышечных повреждениях.
Обмен гликогена.
Гликоген - это главная легко мобилизуемая форма запасания углеводов у животных и человека.
Гликоген в печени приблизительно 4 %, ~72г; в мышцах ~ 0, 7%, 245-250г. Внеклеточная глюкоза - 0, 1% или Юг, общие запасы - 327-332г.
Биомедицинское значение.
1. легко доступный источник глюкозы, используемый в ходе гликолиза в мышцах.
Гликоген печени необходим главным образом для поддержания физиологической
концентрации глюкозы в крови, главным образом в период между приемами пищи.
2. охарактеризованы некоторые дефекты ферментов, которые приводят к
нарушениям обмена гликогена.
Главным образом различают болезни, связанные с накоплением гликогена.
Биосинтез гликогена.
Реакции синтеза гликогена - это не обращение реакции его расщепления. Биосинтез гликогена осуществляется из активированной глюкозы, которая образуется в результате реакции. Глюкозо-1-фосфат + УТФ —> УДФ - глюкоза + пирофосфат. Пирофосфат (PPi) à 2Pi
Эта реакция равно как и многие другие реакции биосинтеза запускаются гидролизом пирофосфата. На следующем этапе происходит образование связи а-1, 4-гликозидгликозной в молекуле гликогена, которая последовательно удлиняется на 1 глюкозный остаток. Присоединение уридиндифосфатглюкозы осуществляется с невосстанавливающего конца цепи молекулы гликогена (С4). Таким образом, для процесса биосинтеза нужна «гликогеновая» затравка.
Реакция катализируется ферментом - гликогенсинтазой. Этот фермент катализирует только образование а-1, 4-связи, для образования а-1, 6 необходим специальный ветвящий фермент.
Распад гликогена. Открыт Карлом и Кори.
Гликоген расщепляется ортофосфатом с образованием глюкозо-1-фосфата. Гликоген + Pi —»гликоген (n-1) + глюкозо-1-фосфат
Процесс называется фосфоролиз. Для распада гликогена необходим также фермент, разрывающий связи в точках ветвления, это α -1, 6-глюкозидаза.
|
|
|
Особенности фосфоролиза в мышцах.
Весь процесс фосфоролиза гликогена в мышцах, ориентирован на быстрое извлечение энергии и называется гликогенолизом.
Первая реакция фосфоролиза дает нам получение фосфорилированной глюкозы без затрат энергии АТФ. Фосфорилаза скелетных мышц существует в двух взаимопревращающихся формах (Р-неактивная, А-активная)
B неработающей мышце почти вся фосфорилаза неактивна, в работающей в форме а. Ее
повышенное содержание связано с действием адреналина, некоторых других гормонов,
электростимуляции мышц. Гликоген является очень эффективной резервной формой
глюкозы. Обычно ~ 90% подвергается фосфоролитическому распаду до глюкозо-1 -
фосфата, который без затрат энергии превращается в гюкозо-6-фосфат. Остальные 10%
принадлежат ветвям и расщепляются гидролитически. Подсчитано, что общая
эффективность запасания энергии составляет 97%.
Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) - занимает центральное положение в
координированном контроле синтеза и распада гликогена.
На обмен гликогена значительное влияние оказывают специфические гормоны:
- инсулин повышает способность печени синтезировать гликоген,
- адреналин и глюкагон активируют реакции распада гликогена, при этом адреналин
действует главным образом на процессы в мышцах, а глюкагон в печени.
Установлено, что действие адреналина и глюкагона на метаболизм обусловлено цАМФ.
Синтез цАМФ из АТФ катализируется аденилатциклазой, которая связана с
цитоплазматической мембраной.
- 
Существует определенная взаимосвязь между гормонами и обменом гликогена:
1. адреналин связывается с плазматической мембраной мышечной клетки и
стимулирует аденилатциклазу,
2. аденилатциклаза катализирует в плазматической мембране образование цАМФ из
АТФ,
3. повышенное внутриклеточное содержание цАМФ активирует протеинкиназу (это
аллостерическая стимуляция),
4. зависимая от цАМФ протеинкиназа фосфорилирует киназу фосфорилазы и
гликогенсинтазу. Фосфорилирование этих двух ферментов лежит в основе
координированной регуляции синтеза и распада гликогена.
В сущности регуляция метаболизма гликогена отражает также регуляцию концентрацию глюкозы в крови. Кроме инсулина, адреналина и глюкагона в ней принимают участие гормоны передней доли гипофиза: кортикотропин, гормон роста, которые действуют противоположно инсулину.
Глюкокортикостероиды, которые синтезируются в коре надпочечников играют важную роль в обмене углеводов. Усиливают глюконеогенез за счет мобилизации аминокислот, они также ингибируют утилизацию глюкозы во внепеченочных тканях, являются антогонистами инсулина. В случае нарушений функций щитовидной железы может иметь место высокий уровень образования тироксина, который обладает диабетическим действием: гликоген отсутствует в печени при тиреотоксикозах.
Обмен фруктозы и галактозы.
Все реакции метаболизма этих соединений сводятся главным образом к образованию глюкозы. Также галактоза после взаимодействия с УТФ образует активированную УДФ - галактозу, которая при взаимодействии с глюкозой образует дисахарид лактозу и УДФ. Некоторые моносахариды служат предшественниками образования аминосахаров, которые являются важными компонентами гликопротеинов, некоторых гликосфинголипидов, например, ганглиозиды, и глюкозаминогликанаты, наиболее важное значение имеет глюкоза, галактоза, маннозамин, а также углерод9-соединения-сиаловая кислота.
Некоторые другие клинические аспекты нарушения углеводного обмена: Лактоацидоз может быть вызван комплексованием сульфигдрильных групп липоевой кислоты, тяжелыми металлами и арсенатами
Также он вызывается недостатком В1, мутацией перуватдегидрогеназы.
Существует также гипо- и гиперсостояния, связанные с глюкозой, фруктозой,
галактозой.
Болезни, связанные с накаплением гликогена (гликогенозы).
|
|
|
