 |
7-2. Синтез, взаимопревращения и инактивация глутаминовой кислоты и ГАМК. Значение аминокислот для деятельности мозга.
|
|
|
|
7-2. Синтез, взаимопревращения и инактивация глутаминовой кислоты и ГАМК. Значение аминокислот для деятельности мозга.
Медиаторы-аминокислоты являются главными медиаторами ЦНС.
Глутаминовая кислота (Glu) – главный возбуждающий меди-атор (около 40% всех нейронов); проведение основных потоков информации в ЦНС (сенсорные сигналы, двигат. команды, память).
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) – главный тормозный медиатор (также около 40% всех нейронов); запрет проведения «ненужной» информации (внимание, двигательный контроль).
Нормальная деятельность ЦНС обеспечивается тонким балансом Glu и ГАМК.
Нарушение этого баланса (как правило, в сторону уменьшения торможения) негативно влияет на многие нервные процессы – вплоть до возникно-вения мощных локальных очагов возбуждения, что ведёт к развитию эпилептических припадков.
Глутаминовая кислота и ГАМК – конкуренты и партнёры.
При нарушении баланса Glu и ГАМК:
синдром дефицита внимания и гиперактивности детей (СДВГ);
повышенная нервозность и тревожность взрослых;
нарушения сна, бессонница;
эпилепсия (чаcто врожденная патология, у 0. 5% населения).
В клинических целях используют агонисты ГАМК и антагонисты Glu. Антагонисты ГАМК и агонисты Glu – яды, вызывающие судороги (конвульсанты).
Глутаминовая кислота. Пищевая аминокислота – входит в состав белков пищи и белков нашего тела; самая распространенная: потребляем с едой 5-10 г в сутки. Стандартная структура; радикал -СН 2 -СН 2 -СООН. В водных растворах существует в ионизированном виде, то есть в форме отрицательно заряженного остатка глутамата («глютамата»).
Для синтеза необходимы: a-кетоглутаровая кислота (промежуточный продукт окисления глюкозы в цикле Кребса; в больших количествах образуется в митохондриях); аминогруппа любой а/к, полученной с пищей; фермент из группы аминотрансфераз. Такой синтез идет во всех клетках организма.
|
|
|
Другой («быстрый») путь синтеза, характерный для нейронов: взаимные превращения Glu и очень сходной пищевой а/к глутамина: замена второй ОН-группы Glu на аминогруппу NH 2.
глутамин Þ Glu (фермент глутамин синтетаза;
в пресинаптических окончаниях)
Glu Þ глутамин (фермент глутаминаза; при
инактивации Glu)
Для синтеза необходимы: a-кетоглутаровая кислота (промежуточный продукт окисления глюкозы в цикле Кребса; в больших количествах образуется в митохондриях);
аминогруппа любой а/к, полученной с пищей; фермент из группы аминотрансфераз. Такой синтез идет во всех клетках организма.
Во всех тканях организма (в т. ч. в мозге) очень много Glu. В связи с этим долгое время не могли поверить, что столь распространенное вещество является медиатором ЦНС. Однако это именно так. Дело в том, что пищевой глутамат почти не преодолевает ГЭБ, и для выпол-нения медиаторных функций Glu синтезируется непосредственно в пресинаптических окончениях из глутамина; определенный вклад вносит также образование Glu из a-кетоглутаровой кислоты (a-KG).
После синтеза Glu загружается в везикулы (◄ ), выбрасывается в синаптическую щель при приходе ПД и влияет на рецепторы ( ↓ ↓ ↓ ), запуская ВПСП.
Введение Glu непосредственно в мозг (в желудочки) вызывает возбуждение ЦНС и судороги.
Сходные эффекты наблюдаются при отравлении агонистами Glu, часть из которых является токсинами растений. Пример: домоевая кислота; вырабатывается некоторыми одноклеточными водорослями; токсин накапливается в телах животных, поедающих фитопланктон (двустворчатые моллюски, некоторые рыбы) и способен отравлять птиц, млекопитающих, человека. Смертельные случаи: западное побережье Канады; «бешенство» птиц в Калифорнии (Дюморье, Хичкок).
|
|
|
Инактивация Glu: Из синаптический щели Glu l переносится в глиальные клетки, где превращается в глутамин (Gln) l (с помощью фермента глутаминазы).
Глутамин затем может перемещаться в пресинаптическое окончание и вновь становиться Glu в митохондриях. Часть Glu возвращается из синаптической щели прямо в пресинаптич. окончание («обратное всасывание»).
ГАМК. Непищевая аминокислота: аминогруппа в 3-м (g) положении. Синтез – из глутаминовой кислоты за счет отщепления СО2 (фермент глутамат декарбоксилаза).
ГАМК может использоваться в качестве медиатора, но может терять аминогруппу (фермент ГАМК-трансфераза) и быстро окисляться с выдел. энергии.
Именно для нейронов характерна следующая цепь реакций: глюкоза ® … ® a-кетоглутаровая кислота ® Glu ® ГАМК ® … ® энергия
ГАМК на 10% проходит ГЭБ. Однако при ее системном введении (таблетки «Аминалон») наблюдается не столько торможение ЦНС, сколько «питание» нейро-нов и улучшение их общего состояния (ноотропное действие ГАМК).
Инактивация ГАМК. В значительной мере сходна с инактивацией Glu: обратное всасывание ГАМК в пресинаптическое окончание либо всасывание глиальными клетками. В последнем случае ГАМК разрушается ферментом ГАМК трансферазой: аминогруппа ГАМК переносится на a-кетоглутаровую кислоту с образованием Glu. Далее Glu может превращаться в глутамин, который транспортируется в пресинаптическое окончание, опять становится Glu, а из Glu образуется ГАМК. Круг замкнулся.
Инактивация ГАМК происходит в основном путем обратного всасывания в пресинаптическое окончание и последующего превращения в глутаминовую кислоту. Реакцию эту осуществляет особый фермент ГАМК-трансфераза. Его блокаторами являются соли вальпроевой кислоты. Они оказывают транквилизирующее и противосудорожное действие. Вальпроаты особенно полезны при малых формах эпилепсии. Вызываемые ими побочные депрессантные изменения, как правило, минимальны.
|
|
|
