 |
Адренорецепторы (какa-, так иb-типов) метаботропные.
|
|
|
|
Билет №10.
1) 10-1. Потенциал покоя (ПП) нервных клеток. Роль Na+-K+-насоса и постоянно открытых
ионных каналов. Уравнение Нернста, связь ПП с диффузией ионов Na+ и К+.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Электрические свойства нейронов. Потенциал покоя и потенциал действия.
Сигнал по мембране нейрона передаётся в виде коротких электрических импульсов – потенциалов действия (ПД). Этот процесс можно сравнить с передачей информации с помощью включения и выключения фонарика (ПД= «вспышка света»).
Но для того, чтобы фонарик работал, нужна батарейка – источник электрической энергии. В случае нейрона таким источником является постоянный внутриклеточный заряд – потенциал покоя (ПП).
n Потенциал покоя нейрона – его постоянный отрицательный заряд, равный в среднем –70 мВ. Измерить ПП можно с помощью тончайшей, особым образом вытянутой стеклянной трубочки-микроэлектрода. Его кончик имеет диаметр < 1 мкм, что позволяет практически без повреждения мембрану клетки. Микроэлектрод (в т. ч. канал внутри кончика) заполнен раствором соли, проводящим электрический ток. Это позволяет оценить, сравнить заряд цитоплазмы нейрона с зарядом межклеточной среды.
n Наличие ПП – результат жизнедеятельности нейрона, совместного функционирования всех биополимеров и органоидов клетки; погибший нейрон быстро теряет ПП. Первопричина ПП – разность концентраций ионов K+ и Na+ внутри и снаружи нейрона. Эту разность создаёт работа особого белка-насоса Na+-K+-АТФазы (Na+-K+-насоса).
n Na+-K+-АТФаза обменивает находящиеся внутри клетки ионы Na+ на захваченные в межклеточной среде ионы K+, затрачивая значительное количество АТФ.
|
|
|
В результате работы Na+-K+-АТФазы в нейроне оказывается примерно в 10 раз меньше Na+ и в 30 раз больше K+, чем в межклеточной среде.
· K+ “out”: K+ “in” = 1: 30
· Na+ “out”: Na+ “in” = 10: 1
Несмотря на всё это, до момента созревания (происходит на 2-3 месяце эмбрионального развития) нейрон не имеет заряда, и количество положительных (прежде всего, K+) и отрицательных ионов в его цитоплазме примерно одинаково. Признак созревания – появление на мембране нейрона постоянно открытых K+-каналов (определяется включением соответствующего гена). В результате становится возможной диффузия K+ из клетки.
· Как долго идёт диффузия K+ из нейрона?
Очевидный вариант («до выравнивания концентраций») неверен, поскольку двигаются заряженные частицы, и выход K+ сопровождается накоплением в цитоплазме отрицательного заряда. Этот отрицательный заряд мешает диффузии и в конце концов останавливает её. Возникает состояние «динамического равновесия»: число ионов K+, покинувших клетку благодаря диффузии = числу ионов K+, втянутых в клетку отрицательным зарядом цитоплазмы.
ПП – это отрицательный заряд цитоплазмы, останавливающий диффузию ионов K+ в межклеточную среду.
n «Уравнение Нернста»: ПП ~ lg (K+ “out”/K+ “in”)
Коэффициент пропорциональности равен 61. 5 мВ для Т=36. 6С; логарифм равен –1. 48 (для соотношения концентраций 1/30).
С учётом этого ПП = -91 мВ («равновесный потенциал» для K+)
Такой вход Na+ ведёт к сдвигу заряда цитоплазмы вверх и частичной потере ПП (отсюда название – «ток утечки Na+»).
В реальной клетке ПП находится ближе к нулю (в среднем –70мВ). Причина: существование небольшого количества постоянно открытых каналов для ионов Na+. Избыток ионов Na+ в межклеточной среде, а также их притяжение к отрицательно заряженной цитоплазме приводят к входу Na+ в клетку.
|
|
|
n Ограничивает вход Na+,
· во-первых, малое число постоянно открытых Na+-каналов;
· во-вторых, работа Na+-K+-АТФазы, которая «откачивает» Na+, обменивая его на K+.
n В целом ПП зависит от 3х главных факторов:
· диффузии K+ из клетки;
· диффузии Na+ в клетку;
· работы Na+-K+-АТФазы.
Диффузия K+ из клетки определяется разностью концентраций K+ “out” и K+ “in”.
Если увеличить K+ “out”, то разность концентраций станет меньше, диффузия – слабее, и для её остановки потребуется не столь значительный ПП (произойдёт сдвиг заряда цитоплазмы вверх до достижения новой точки равновесия).
Если снизить K+ “out”, то разность концентраций станет больше, диффузия – сильнее, и для её остановки потребуется более значительный ПП (сдвиг заряда цитоплазмы).
Диффузия Na+ в клетку зависит, прежде всего, от концентрации постоянно открытых Na+-каналов на мембране. Эта величина, в свою очередь, является стабильным свойством конкретного нейрона. Чем больше таких каналов, тем ПП ближе к нулю, чем меньше – тем ПП ближе к уровню –91мВ.
Чем ближе ПП к нулю, тем возбудимее нейрон (такие нужны, например, в центрах бодрствования); чем ближе ПП к уровню –91 мВ, тем ниже возбудимость (минимальна в центрах, запускающих движения).
n Работа Na+-K+-АТФазы может быть нарушена химическими веществами, например, токсином одной из тропических лиан строфантином.
В этом случае ток утечки Na+ не будет полностью компенсироваться и ПП сместится в сторону нуля (степень смещения зависит от дозы токсина = доля заблокированных насосов).
Большая доза токсина настолько нарушает работу Na+-K+-АТФаз, что ПП теряется (происходит разрядка батарейки «фонарика»).
· Аналогия: Na+-K+-АТФаза -- «зарядное устройство» нейрона.
· Заключительная аналогия: лодка на поверхности водоёма.
Уровень воды = нулевой уровень; уровень бортов над водой= ПП (зависит от «веса лодки» = разность концентраций K+ во внешней среде и цитоплазме).
Ток утечки Na+ = отверстия в лодке, через которые втекает вода и снижает абсолютное значение ПП (приближая его к нулю).
Na+-K+-АТФаза – ковш, которым вычерпываем воду, удерживая лодку на плаву («поломка ковша» строфантином приведёт к тому, что лодка утонет).
Билет №10.
|
|
|
2) 10-2. Никотин и алкоголь: механизмы действия на организм и ЦНС; причины и последствия формирования привыкания и зависимости.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
n Никотиновый рецептор
· ионотропный («быстрый»)
· всегда генерирует ВПСП (вход Na+)
· пример: нервно-мышечные синапсы
· состоит из 5 белковых молекул-субъединиц (чаще всего: 2a+b+c+d; расположены по кругу и образуют пору)
· антагонисты: курарин (блокирует активный центр), a-нейротоксин яда кобры (белок, блокирует пору)
· пропускает, кроме Na+, ионы K+ и, гораздо слабее, Ca2+ (в реальных условиях доминирует вход Na+; ионы Cl- отталкиваются отрицательными зарядами на стенках поры.
: Никотин – токсин табака, агонист Ацх, защищает табак от поедания насекомыми; для человека – слабый «разрешённый наркотик».
Никотин при табакокурении практически не влияет на нервно-мышечные синапсы (иначе были бы судороги, как у насекомых, поедающих табак). Обычно при первых попытках курения никотин сильнее всего стимулирует работу постганглионарных парасимпатических нейронов (развиваются парасимпатические эффекты: тошнота, скачки давления и т. п. ). Через некоторое время эти эффекты обычно исчезают и сменяются преимущественной стимуляцией постганглионарных симпатических нейронов (активация сердечно-сосудистой системы, ослабление сигналов от ЖКТ + психологические эффекты от курения «за компанию»). У части курильщиков никотин преодолевает ГЭБ и начинает оказывать действие на головной мозг, постепенно вызывая формирование привыкания и зависимости.
: Никотин также способен оказывать нормализующее действие (курят, чтобы «взбодриться», чтобы успокоиться).
: Но при этом Ацх-синапсы начинают снижать активность, «рассчитывая» на постоянное введение агониста. В итоге для получения всё того же нормализующего эффекта курильщик должен повышать дозу («привыкание»).
: При попытке отказаться от табака выясняется, что без никотина мозг функционирует плохо (скачки настроения, работоспособности) – т. е. проявляет себя «синдром отмены» (абстинентный синдром) и, следовательно, возникла потребность Ацх-синапсов в никотине («зависимость»).
|
|
|
: Формирование привыкания и зависимости – типичное следствие приёма практически любых препаратов, серьёзно влияющих на мозг (не только наркотических, но и лекарственных).
Для того, чтобы деятельность Ацх-синапсов восстановилась, нужны недели и месяцы. Явный признак наличия зависимости – с утра хочется курить, и первая сигарета доставляет наибольшее удовольствие.
Формирование привыкания и зависимости происходит также в центрах положительных эмоций.
n Алкоголь CH3-CY2-OH
Легко преодолевает мембраны, растворяется в липидах и воде. Эндогенный алкоголь: 0. 005-0. 01% в крови.
n «Типичная» картина развития эффектов экзогенного (внешнего) алкоголя:
· малая доза: усиление выброса дофамина, возможно снятие усталости, «растормаживание», эмоциональная лабильность (на психическом уровне проявляется очень индивидуально);
· средняя доза: депрессантное действие (активация ГАМК-системы, торможение Glu-синапсов), уменьшение количества объектов в фокусе внимания, снижение интеллекта и адекватности самооценки;
· большая доза: ухудшение работы всех медиаторных систем; двигательные, сенсорные и вегетативные нарушения; отравление продуктами распада алкоголя; постепенное засыпание.
n В ходе развития алкоголизма: прежде всего, истощение системы дофамина, формирование привыкания и зависимости на уровне DA-синапсов.
Позже: гибель DA-нейронов, ухудшение состояния ГАМК-системы, нарастающая дегенерация корковых структур (синдром «грецкого ореха»).
Симптомы: ежедневный приём алкоголя, увеличение доз и потеря самоконтроля при потреблении, деградация личности, изменённые состояния психики во время опьянения, нарушения памяти, запои, необходимость «опохмелиться», неоднократные и неудачные попытки бросить пить и т. д.
«Переваривание алкоголя»:
CH3-CH2-OH (этиловый спирт; влияние на DA-синапсы)
â (фермент алкоголь-дегидрогеназа – АДГ)
CH3-COH (ацетальдегид; токсические эффекты: похмелье)
â (фермент ацетальдегид-дегидрогеназа – АцДГ)
CH3-COOH (ацетат – остаток уксусной кислоты)
â
дальнейшее расщепление с участием кислорода
При плохой работе АцДГ моментально развивается похмелье (головная боль, тошнота и т. п. ); такие люди не пьют
Плохая работа АДГ – предпосылка к активному взаимодействию алкоголя с DA-системой, «база» для развития алкоголизма (5% населения).
Блокада АцДГ тетурамом усиливает похмельный синдром до опасного уровня («торпедирование»); налоксон снимает удовольствие от принятия алкоголя.
|
|
|
Билет №10.
3) 10-3. Гипоталамус как эндокринный центр: реакция на концентрацию гормонов в крови; выделение либеринов и статинов, конкретные примеры их функций.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Гипоталамус является главным центром эндокринной и вегетативной регуляции, а также главным центром биологических потребностей (и связанных с ними эмоций).
Ядра, регулирующие деятельность эндокринной системы: прежде всего, это паравентрикулярное и супраоптическое.
Эти ядра содержат нейроэндокринные клетки, аксоны которых идут в заднюю долю гипофиза и здесь выбрасывают гормоны в кровь. Другие нейроны, расположенные в основном в средней части гипоталамуса(«серый бугор»), выделяют в сосудистое сплетение гормоны, регулирующие работу передней доли гипофиза.
Большинство гормонов гипоталамуса и гипофиза – белковые и пептидные молекулы. В гипоталамусе они синтезируются в телах нейросекреторных клеток (вырезаются из белков-предшественников), загружаются в везикулы и переносятся по аксонам к месту экзоцитоза. Здесь гормоны выделяются в межклеточную среду с наружной стороны покровных клеток стенки капилляров, путём диффузии попадают в кровь и с кровью доставляются к клеткам-мишеням.
Действие гормонов на клетки-мишени развивается обычно теми же путями, что и в случае медиаторов: гормон действует на специфические рецепторы, запуская (через G-белки) синтез вторичных посредников, которые влияют на активность белков-насосов, ферментов, включают и выключают гены (на уровне ДНК) и т. д.
В ряде случаев гормон действует на клетки другой эндокринной железы, управляя её активностью («тропные гормоны», характерны для передней доли гипофиза).
Рецепторы гормонов имеются и на нервных клетках, благодаря чему эндокринная и нервная системы тесно взаимодействуют.
Экзоцитоз зависит от ПД, приходящих по аксону.
Гормоны, которые синтезируются в гипоталамусе(парвентрикулярное и супраоптическое ядра) и выбрасываются в кровь в задней доле гипофиза:
Это пептиды
· вазопрессин (антидиуре-тический гормон – ADH; влияет на почки)
Основной эффект вазопрессина: усиление обратного всасывания воды в почках (точнее, в нефронах; анти-диурез).
Кроме того, он сужает сосуды («вазопрессор»).
В ЦНС вазопрессин и его фрагменты в очень низких дозах улучшают обучение и память (перспективные ноотропы).
Вазопрессин выделяется при повышении концентрации NaCl в крови: сигнал для почек «экономить воду»; параллельно возникает чувство жажды.
и
· окситоцин (матка, молочная железа).
Главные эффекты окситоцина:
запуск сокращений гладкомышечных клеток матки (роды) и протоков молочной железы (лактация; не путать с действием пролактина, усиливающим образование молока).
В ЦНС окситоцин и его фрагменты противодействуют эффектам вазопрессина, ухудшая обучение и память.
Как и пролактин, окситоцин выделяется в ходе акта сосания (при механической стимуляции соска; нервно-эндокринная дуга).
Переходим к гормонам передней доли гипофиза. Их существенно больше; это уже знакомые нам пролактин и опиоидные пептиды (эндорфины; регуляция уровня болевой чувствительности).
Кроме того, в передняя доля гипофиза вырабатывает тропные гормоны:
тиреотропный (тиреостимулирующий – TSН; влияет на щитовидную железу);
адренокортикотропный (АСТН; влияет на кору надпочечников);
FSH и LH влияют на половые железы мужчин и женщин;
гормон роста (соматотропный) – на рост тела, его общий размер.
n Выброс каждого из гормонов передней доли гипофиза регулируется гормонами гипоталамуса («рилизинг»-факторы), которые могут активировать секрецию гипофиза (либерины) либо
тормозить ее (статины). Так, дофамин является статином для пролактина и некоторых тропных гормонов.
n Статины и либерины выделяются в кровь нейроэндокринными клетками серого бугра, измеряющими содержание в крови «конечного» гормона (тироксина, половых гормонов и др. ).
n
Избыток конечного гормона ведет к выбросу статина и снижению секреции гипофизом тропного гормона. Если конечного гормона в крови мало, то усиливается выброс соответствующего либерина (и тропного гормона).
Наличие таких отрицательных обратных связей позволяет поддерживать стабильное содержание в крови многих важнейших гормонов.
· Начнем со щитовидной железы. Она выделяет йодсодержащие гормоны тироксины, усиливающие обмен веществ (образование энергии) во всех клетках организма, в т. ч. в мозге.
Выделение тироксинов (Т4 и Т3) усиливает тиреотропный гормон передней доли гипофиза (TSH).
Гипоталамус, измеряя концентрацию тироксинов в крови, усиливает выделение либо статина (его роль играет дофамин) либо либерина (тиролиберина, TRH; является также либерином пролактина).
Тиролиберин активирует выброс TSH.
Опасен как дефицит, так и избыток тироксинов в организме.
При дефиците (например, из-за нехватки йода в пище) – снижение обмена веществ, вялость, депрессии («микседема»); у новорожденных – оставание умственного развития.
При избытке – нервозность, бессонница, повышенный аппетит и худоба, гиперактивность симпатической НС, «выпученные» глаза.
Причиной в обоих случаях могут быть аутоиммунные нарушения.
· Тиролиберин (трипептид Glu-His-Pro) значимо влияет на работу ЦНС.
Он «дополняет» действие тироксинов: увеличивает уровень бодрствования, оказывает антидепрессантное действие, усиливает работу дыхательного центра
(в клинике: введение недоношенным детям).
· Соматотропный гормон (гормон роста – GH).
Как тропный гормон, активирует выделение печенью IGF-1 (иммуно-подобного фактора роста) и совместно с ним определяет рост скелета, мышц и конечный рост (размер тела) человека.
Гипоталамус оценивает концентрацию гормона роста и IGF-1, изменяя баланс между выделением соответствующих статина (соматостатина) и либерина (соматолиберина – GHRH = соматотропин-рилизинг фактор).
Нарушение работы этой системы ведет к карликовости; избыточная активность – к гигантизму.
Акромегалия – результат резкого увеличения продукции соматотропного гормона в зрелом возрасте (лишь часть органов способна продолжать рост: гипертрофия сердца, хрящевых тканей и др. ).
n Влияния на ЦНС соматостатина: снижение пищевой мотивации, уровня эмоциональности и болевой чувствительности, небольшое снижение уровня бодрствования.
Соматостатин оказывает тормозящее действие на ЖКТ, подавляет активность многих других внутренних органов («всеобщий ингибитор»).
n
Билет 11.
1) 11-1. Постоянно открытые и электрочувствительные ионные каналы: сравнение свойств, разнообразие, функции в синапсах, нервных и мышечных клетках.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Сигнал по мембране нейрона передаётся в виде коротких электрических импульсов – потенциалов действия (ПД). Этот процесс можно сравнить с передачей информации с помощью включения и выключения фонарика (ПД= «вспышка света»).
Но для того, чтобы фонарик работал, нужна батарейка – источник электрической энергии. В случае нейрона таким источником является постоянный внутриклеточный заряд – потенциал покоя (ПП).
n Потенциал покоя нейрона – его постоянный отрицательный заряд, равный в среднем –70 мВ. Измерить ПП можно с помощью тончайшей, особым образом вытянутой стеклянной трубочки-микроэлектрода. Его кончик имеет диаметр < 1 мкм, что позволяет практически без повреждения мембрану клетки. Микроэлектрод (в т. ч. канал внутри кончика) заполнен раствором соли, проводящим электрический ток. Это позволяет оценить, сравнить заряд цитоплазмы нейрона с зарядом межклеточной среды.
n Наличие ПП – результат жизнедеятельности нейрона, совместного функционирования всех биополимеров и органоидов клетки; погибший нейрон быстро теряет ПП. Первопричина ПП – разность концентраций ионов K+ и Na+ внутри и снаружи нейрона. Эту разность создаёт работа особого белка-насоса Na+-K+-АТФазы (Na+-K+-насоса).
Na+-K+-АТФаза обменивает находящиеся внутри клетки ионы Na+ на захваченные в межклеточной среде ионы K+, затрачивая значительное количество АТФ.
В основе этих процессов – открывание и закрывание электрочувствительных
Na + - и К + -каналов.
Эти каналы имеют створки, реагирующие на изменение заряда внутри
нейрона и открывающиеся, если этот заряд становится выше -50 мВ.
Если заряд внутри нейрона вновь ниже -50 мВ – створка закрывается, т. к. положительные заряды, расположенные на ней, притягиваются к отрицательно заряженным ионам цитоплазмы.
Положительные заряды створки – это заряды аминокислот, входящих в состав соответствующей молекулярной петли белка-канала.
Открытие электрочувствительного Na + -канала «разрешает» вход Na + в клетку. Открытие электрочувствительного К + -канала «разрешает» выход К + из клетки.
Na + -каналы открываются очень быстро после стимула и самопроизвольно закрываются примерно через 0. 5 мс.
К + -каналы открываются медленно – в течение примерно 0. 5 мс после стимула; закрываются они в большинстве своем к моменту снижения заряда нейрона до уровня ПП. Именно разная скорость открытия Na + -каналов и К + -каналов позволяет возникнуть сначала восходящей, а
затем – нисходящей фазе ПД.
(сначала ионы Na + вносят в нейрон положительный заряд, а затем ионы К + выносят его, возвращая клетку в исходное состояние). Для закрытия Na + -каналов на пике ПД служит дополнительная (внутриклеточная, инактивационная, И-) створка – h-ворота. Вторая створка (активационная, А-) – m-ворота.
·
Реполяризация: абсолютная рефрактерность (полная нечувствительность
к стимуляции из-за
закрытой h-створки
· Гиперполяризация: относительная
рефрактерность
(пороговый стимул
>, чем обычно)
Поскольку К + -каналы начинают закрываться довольно поздно (вслед за проходом уровня -50 мВ), заряд нейрона после ПД нередко опускается
ниже ПП (следовая гиперполяризация, относит. рефрактерность).
Вершина ПД («овершут») – момент равенства токов натрия и калия; она не м. б. выше равновесного потенциала для натрия, который составляет 61. 5 мВ при соотношении Na +out : Na +in = 10: 1 (по уравнению Нернста).
· тетродотоксин –яд рыбы фугу (аминогруппа работает как «пробка» для Na+-канала)
ТЕА – тетраэтиламмоний: работает как «пробка» по отношению к К + -каналу.
В результате восходящая фаза ПД изменяется мало, нисходящая – затягивается до 50 и > мс (реполяризация происходит за счет постоянно открытых К + -каналов, которых примерно в 100 раз <, чем электрочувствительных); ТЭА вызывает глубокую потерю сознания.
Na + -K + -АТФаза постоянно откачивает из клетки избыток Na + и возвращает назад K +. Без этого нейрон потерял бы ПП уже через несколько сотен ПД. Важно также, что чем > проникло в клетку Na+, тем активнее работает насос. Если ПД возник хотя бы в одной точке мембраны нейрона – он распространяется по всей мембране.
Причина: деполяризация в точке появления ПД играет роль запускающего (надпорогового, около 100 мВ) стимула по отношению к соседним точкам. Это сходно с «кругами на воде», а точнее – с горением бенгальского огня.
Скорость такого распространения низка и не превышает у человека 1-2 м/с (диаметр аксона 1-2 мкм). ДП от исходной точки распространяется во все стороны и, убегая по аксону, запускает выброс медиатора
· Открытие Na+-каналов «разрешает» вход Na+ в клетку; развивается волна деполяризации – «возбуждающий постсинаптический потенциал» (ВПСП).
· Открытие K+-каналов «разрешает» выход K+ из клетки; развивается волна гиперполяризации – «тормозный постсинаптический потенциал» (ТПСП).
n Управление работой сердца.
С клетками-пейсмекерами («водители ритма») контактируют как симпатические, так и парасимпатические волокна, выделяя Ne и Ацх, они регулируют соотношение постоянно открытых Na+- и K+-каналов, управляет частотой сердцебиений. С «рабочими» клетками сердца контактируют только симпатические волокна; выделяя Ne, они увеличивают открывание Ca2+ каналов. В результате на фазе плато в мышечную клетку входит больше Ca2+, сокращение усиливается. Стимуляция симпатических нервов: частота разрядов пейсмекера растёт за счёт увеличения Na+- проводимости и снижения K+-проводимости.
!! Ø Для возникновения потенциала покоя также необходимо существование в мембране нервных клеток открытых ионных каналов, в результате чего мембрана становится проницаемой для определенных ионов, получающих возможность свободно перемещаться между цитоплазмой и межклеточной средой. Ключевое значение для появления ПП имеют постоянно открытые (проточные) К+-каналы. Они представляют собой белковые молекулы, проход внутри которых специфически настроен на пропуск ионов К+.
!! Ø Ионы, участвующие в генерации ПД, те же, что и в случае потенциала покоя — Na+ и К+. При развитии ПД натрий входит в нейрон, а калий выходит. Ионные каналы, через которые они движутся, относятся к отдельному классу — потенциал-зависимым (электрочувствительным) ионным каналам.
Запуск импульсной активности в нервной системе осуществляют два основных фактора.
· Первый из них — стимулы, действующие на чувствительные клетки сенсорных систем и изменяющие проницаемость их мембраны. Это приводит к развитию особых рецепторных потенциалов и в итоге — к генерации ПД.
· Второй фактор — выделение медиатора из пресинаптического окончания. Попав в синаптическую щель, медиатор воз-
воздействует на постсинаптическую мембрану, возбуждая или
тормозя следующий нейрон. Процессы подобного возбуждения или торможения связаны с деятельностью еще одного типа ионных каналов — лиганд-зависимых (хемочувствительных). Они находятся на мембране, непосредственно окружающей синаптический контакт. Обычно они закрыты. Их открывание происходит лишь при появлении медиатора, несущего сигнал химического вещества (отсюда термин «хемочувствительные»). Лиганд-зависимые каналы можно разделить на три основных класса: избирательно проницаемые по отношению к ионам Na+, ионам К+ и ионам С1~. Отрывание первых из них приведет к входу в клетку ионов Na+ и деполяризации нейрона (рис. 3. 14, а), во время которой разность потенциалов на мембране оказывается приближенной к порогу запуска ПД. В этот момент меньший, чем обычно, стимул может вызвать реакцию нейрона, т. е. нервная клетка находится в относительно возбужденном состоянии. В связи с этим локальная деполяризация мембраны под действием медиатора была названа возбуждающим постсинаптическим потенциалом (ВПСП). Медиаторы, вызывающие ВПСП, отнесены к группе возбуждающих медиаторов. Открывание хемочувствительных С1~-каналов приводит к входу в клетку ионов хлора; открывание К+-каналов — к выходу ионов калия.
Билет №11.
2) 11-2. Типы и подтипы рецепторов норадреналина (Ne). Агонисты и антагонисты рецепторов Ne: примеры, разнообразие эффектов, практическое применение.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
В 1901 г. из надпочечников было выделено сосудосуживающее и бронхорасширяющее вещество – «адреналин»; вскоре рас-шифровали его структуру и стали применять в клинике.
1906-1912 г. – под руководством Генри Дейла создано большое число производных адреналина, обладающих высокой «симпатикомиметической» активностью.
Долгое время предполагали, что именно адреналин передает сигналы в симпатической нервной системе. И лишь в 1937 г. показали: это сходное, но иное вещество – норадреналин.
НОРАДРЕНАЛИН ( NE ). Как и к ацетилхолину, к NЕ существует два основных типа рецепторов (альфа- и бета-адренорецепторы). К рецепторам Ацх агонисты и антагонисты создала сама природа, они издавна известны человечеству. В случае NЕ потрудиться пришлось химикам; избирательные альфа-агонисты и антагонисты, а также бета-агонисты и антагонисты стали появляться лишь после 1948 г.
Норадреналин – образуется в результате цепи химических ре-акций из пищевой аминокислоты тирозина; характерный элемент структуры – ароматическое (бензольное) кольцо.
Последовательность реакций:
1. Тирозин превращается в L-дофа (L-DOPA); фермент тирозин-гидроксилаза (ее актив-ность ограничивает скорость синтеза NE).
2. L-дофа дает дофамин (один из меди-аторов ЦНС).
3. Дофамин превращается в NЕ.
4. Из NЕ (норэпинефрина) в надпочечниках получается адреналин (эпинефрин).
Синтез – в пресинаптическом окончании, после чего NЕ переносится внутрь везикул и готов к экзоцитозу.
Появление ПД запускает вход Са2+ и выброс NЕ в синаптическую щель, после чего он действует на рецепторы как постсинаптической, так и пресинаптической мембраны.
n Известны 2 типа рецепторов к NЕ: альфа- и бета-адренорецепторы (a- и b-). Они, в свою очередь, подразделяются на a1-, a2-, b1- и b2-подтипы. Аксоны NЕ-нейронов образуют множественные расширения – «варикозы», которые выполняют функцию пресинаптических окончаний. В головном мозге NЕ-нейроны расположены в голубом пятне (мост), но их аксоны широко ветвятся (в синапсах также a- и b-рецепторы).
Адренорецепторы (какa-, так иb-типов) метаботропные.
· b1-подтип характерен для сердца, вызывает учащение и усиление сердечных сокращений (более активное образование цАМФ, открывание Na+-каналов и Са2+-каналов);
· b
2-подтип характерен для мышечных клеток бронхов, вызывает их расслабление и расширение бронхов (активация синтеза цАМФ, но закрывание Са2+-каналов, открывание К+-каналов).
· a1-подтип характерен для гладких мышечных клеток, расши-ряющих зрачок, для стенок сосудов и сфинктеров ЖКТ (увелич. тонуса за счет открывания дополнительных Са2+-каналов);
· a2-подтип характерен для пресинаптических окончаний, оказывает тормозящее действие на Са2+-каналы, что снижает экзоцитоз медиаторов (самого NЕ и, например, Ацх в случае конкуренции симпатич. и парасимпатич. влияний).
n Агонисты и антагонисты рецепторов Ne:
Оба подтипа b-рецепторов кодируются одним геном, и превращение в конкретный подтип происходит уже после синтеза белка.
Исходно подтипы не разделяли, поскольку были обнаружены общие агонисты и антагонисты: все b-рецепторы активирует изадрин и тормозит пропранолол.
Позже были открыты более избирательные агонисты и антагонисты.
Большое практическое значение имеет избирательный b1-антагонист атенолол (используется при гипертонии) и избирательный b2-агонист сальбутамол (расширение бронхов при астме).
Исходно a-подтипы также не разделяли, поскольку были обнаружены общие агонисты и антагонисты: все a-рецепторы активирует нафтизин и тормозит фентоламин. Большое практическое значение имеют a-агонисты, сужающие сосуды носовой полости при насморке (нафтизин, галазолин), и избирательный a2-аго-нист клофелин (снижение активности сосудодвигательного центра продолговатого мозга и моста).
Сведем вместе все перечисленные препараты:
·
a-агонисты: нафтизин, галазолин (при насморке)
· a2-агонист: клофелин (при гипертонии)
· a-антагонист: фентоламин (расширяет сосуды и снижает артериальное давление)
·
b-агонист: изадрин (каодиостимулятор)
·
b-антагонист: пропранолол (при гипертонии)
·
b1-антагонист: атенолол (при гипертонии)
·
b2-агонист: сальбутамол (при астме)
NE: действует на a-рец. активнее, чем на b-рец.
адреналин: действует на b активнее, чем на a.
·
природный (a+b)-агонист: эфедрин (токсин голосеменного кустарника эфедры; пример того, что вещества природного происхождения часто дают много побочных эффектов); наркотико-подобное действие.
n Практическое применение
· При насморке (как инфекционном, так и аллергическом) используют a-агонисты: нафтизин, галазолин и т. п. Эти вещества (как и тормозящие воспаление антигистаминные препараты) не лечат заболевание, а лишь ослабляют симптомы.
Постоянное использование a-агонистов
может вести к нарушению кровоснабжения слизистой носа, повреждению обонятельных рецепторов и др. Эти препараты не подходят для ежедневного применения. При нанесении на слизистую носа они сужают сосуды, прекращая насморк
· Астма: чаще всего имеет аллергическую или аутоиммунную природу; развивается воспаление и отёк стенок бронхов и бронхиол; затруднено дыхание. Для расширения бронхов используют
b2-агонисты (сальбутамол). Но это лишь снятие симптомов; для настоящего лечения нужно выявить причину астмы (например, аллерген).
· Органами, содержащим только бета-адренорецепторы, являются сердечная мышца и гладкие мышцы бронхов: норадреналин и изадрин стимулируют деятельность сердца и расширяют бронхи (последний эффект используется для ослабления приступов бронхиальной астмы). С другой стороны, пропранолол является эффективным средством для лечения заболеваний, связанных с нарушениями сердечного ритма и гипертонической болезнью.
· алкалоид небольшого голосеменного кустарника эфедры, который действует как смешанный агонист альфа- и бета-адренорецепторов. В клинике он используется для повышения артериального давления, расширения бронхов, расширения зрачков, при насморке. При передозировке проявляются центральные эффекты эфедрина — нервное возбуждение,
бессонница, дрожание конечностей; в токсических дозах — судороги. Длительное применение эфедрина может вызвать привыкание. Обнаружено также, что симптомы коклюша и холеры раз-
развиваются через периферические адренорецепторы: токсины, вырабатываемые соответствующими микроорганизмами, выключают расслабляющее действие симпатической нервной системы на гладкую мускулатуру бронхов и кишечника. При этом непосредственной «мишенью» токсинов являются связанные с адренорецепторами G-белки и система синтеза вторичных посредников.
NE влияет на нейроны ЦНС через α - и β -рецепторы, постсинаптические и пресинаптические (α 2-рецепторы).
Основные эффекты NE можно определить как «психическое сопровождение стресса»:
- общая активация деятельности мозга (торможение центров сна, бессонница);
- увеличение двигательной активности («не сидится на месте»);
- снижение болевой чувствительности (стресс-вызванная анальгезия);
- улучшение обучения, запоминания (на фоне умеренного стресса; «учимся избегать опасности»);
- положительные эмоции при стрессе (азарт, «чувство победы», «экстрим»).
Положительные эмоции, связанные с выделением NE и адреналина: спорт, экстремальный спорт,
игромания (казино, компьютерные игры).
Зависимость от NE – реальная проблема; игромании лечат в тех же клиниках, теми же методами, что и наркомании.
Наркотическими свойствами обладает эфедрин, а клофелин может вызвать глубокий обморок.
Билет №11.
3) 11-3. Тропные гормоны гипофиза: регуляция выделения, общая характеристика, функции, конкретные примеры. Влияние тропных гормонов на работу ЦНС.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Гипофиз – от греч гипофизис – отросток – нижний мозговой придаток. Железа внутренней секреции позвоночных, примыкающая к нижней части гипоталамуса. Большинство гормонов гипофиза регулируют работу других желез внутренней секреции. Гипофиз состоит из передней, средней и задней долей. Передняя доля выделяет соматотропный, гонадотропный, тиреотропный и адренокортикотропный гормоны. Средняя доля выделяет гормон, влияющий на пигментацию кожи. Задняя доля гипофиза секретирует вазопрессин и окситоцин. Вместе с гипоталамусом гипофиз образует гипоталамо-гипофизарную систему.
· Большинство гормонов гипоталамуса и гипофиза – белковые и пептидные молекулы. В гипоталамусе они синтезируются в телах нейросекреторных клеток (вырезаются из белков-предшественников), загружаются в везикулы и переносятся по аксонам к месту экзоцитоза.
Здесь гормоны выделяются в межклеточную среду с наружной стороны покровных клеток стенки капилляров, путем диффузии попадают в кровь и с кровью доставляю
|
|
|
