 |
Блокаторы Н2-гистаминорецепторов.
|
|
|
|
Блокаторы Н2-гистаминорецепторов.
Выделяют несколько поколений блокаторов Н2-гистаминорецепторов:
· I поколение – циметидин;
· II поколение – ранитидин (ранисан, зантак);
· III поколение – фамотидин (фамосан, ульфамид, квамател).
Наибольшее распространение получили в настоящее время ранитидин (таблетки 75, 150 и 300 мг) и фамотидин (таблетки 10, 20 и 40 мг). Блокаторы Н2-гистаминорецепторов IV поколения (низатидин) и V поколения (роксатидин) не имеют существенных преимуществ перед ранитидином и фамотидином, и в РФ в настоящее время не зарегистрированы. Зарегистрированы лекарственные формы для парентерального введения: ранитидин (ампулы по 2 мл, 25 мг/мл) и фамотидин (лиофилизированный порошок для инъекций – флакон 20 мг).
Механизм действия блокаторов Н2-рецепторов гистамина – эффективное ингибирование базальной и стимулированной кислотной продукции (пищей, гистамином, инсулином, кофеином, ацетилхолином, пентогастрином). При использовании обычных доз лекарства рН> 3 в желудке сохраняется 8-12 часов. У некоторых больных может развиваться толерантность к применению этих препаратов, когда после нескольких дней лечения эффект от лечения ослабевает. Однако, резистентность к терапии блокаторами Н2-рецепторов гистамина не является истинной толерантностью к лечению больных, а определяется зависимостью их антисекреторного действия от естественной стимуляции кислотообразования в желудке и отражает неспособность препарата ингибировать кислотность желудка до необходимого уровня.
При длительном приёме всех Н2-гистаминоблокаторов развивается эффект отдачи – вследствие повышения рН увеличивается выработка гастрина, в результате чего происходит повышение массы обкладочных клеток и после отмены препарата кислотопродукция желудка значительно повышается, что может привести к рецидиву.
|
|
|
Препараты используют при лечении ГЭРБ без нарушения целостности слизистой оболочки пищевода в обычных суточных дозах (ранитидин 300 мг, фамотидин 40 мг). Эффективность действия блокаторов Н2-рецепторов гистамина (ранитидин или фамотидин) в терапии ГЭРБ можно повысить сочетая их с антацидными препаратами в терапевтических дозировках (блокада Н2-рецепторов гистамина и нейтрализация уже выделившейся в просвет желудка кислоты позволяет снизить уровень кислотности в желудке), а при наличии ассоциированных или атипичных симптомов и в сочетании с прокинетиками, позволяющими улучшить опорожнение желудка и уменьшить поступление желудочного содержимого в проксимальный отдел пищевода, и/или с ферментными препаратами, особенно в тех случаях, когда имеется нормальное опорожнение желудка, но повышенная чувствительность желудка к растяжению.
В настоящее время «половинные» дозы блокаторов Н2-гистаминорецепторов – ранитидина от дозировки 150 мг и фамотидина от дозировки 20 мг относят к средствам безрецептурного отпуска и используют в качестве терапии «по требованию» при эпизодическом (после употребления некоторых продуктов или напитков) появлении изжоги и/или симптомов диспепсии, в том числе и у лиц, считающих себя здоровыми. Однократный прием препарата ранисан в дозировке 75 мг эффективно устраняет эпизодическую изжогу и другие симптомы желудочной диспепсии. Эффект наступает уже через 30 минут и продолжается до 12 часов, при этом отсутствует необходимость дополнительного приема антацидных препаратов.
При неэффективности терапии препаратами данной группы не имеет смысла увеличивать их дозы, необходимо переходить к назначению лекарственных средств другой группы – ингибиторов протонной помпы.
|
|
|
Ингибиторы протонной помпы.
Ингибиторы протонной помпы (или ингибиторы протонного насоса) эффективно контролируют уровень рН в нижней трети пищевода. Из-за уменьшения времени контакта кислоты со слизистой пищевода симптомы заболевания уменьшаются в интенсивности и быстро (в течение первых двух суток) исчезают. Это мощное угнетение кислотной продукции является главным фактором и для заживления эрозивно-язвенных поражений слизистой пищевода у больных ГЭРБ. Назначение ингибиторов протонной помпы должно быть средством выбора для лечения тяжёлых эзофагитов, причём курс лечения должен составлять не менее 8 недель.
К препаратам этой группы относятся омепразол (лосек МАПС, ультоп, омез), эзомепразол (нексиум), лансопразол (ланзап, геликол, эпикур), рабепразол (париет). Еще один препарат этой группы пантопразол в РФ не зарегистрован.
Эзомепразол является левовращающим изомером (энантиомером) омепразола, что обеспечивает ему преимущества при метаболизме в печени. После того как любой ИПП всасывается в кишечнике и поступает в кровоток, он попадает в печень, где частично превращается в неактивные метаболиты, далее при каждом прохождении ИПП, находящегося в крови, через печень, в кровотоке остается все меньше и меньше активных молекул. Эзомепразол (нексиум) имеет преимущества перед другими ИПП, так как медленнее метаболизируется в печени. В настоящее время ИПП нового поколения будут синтезироваться в виде левовращающих изомеров (например, S-тенатопразол), так как это дает неоспоримые преимущества. В этой связи ряд авторов подразделяет ИПП на 2 группы: собственно ИПП (омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол) и на изомеры ИПП (иИПП), к которым относится эзомепразол.
Современные ИПП являются замещенными производными бензимидазола. Важной их особенностью является то, что они переходят в активную форму (образуют сульфонамид) только в кислой среде, последний необратимо связывается с Н+-К+-АТФазой и таким образом блокирует транспорт иона водорода из париетальной клетки в просвет желудка. Следовательно, все ИПП не стойки в кислой среде, так как быстро в ней инактивируются, а значит, особое значение приобретает лекарственная форма препарата, так как его нужно защитить от воздействия кислоты в желудке, если препарат принимается перорально. Поэтому все ИПП выпускаются либо в капсулах (омепразол, лансопразол, пантопразол), в виде таблеток в плотной нерастворимой в кислой среде оболочке (рабепразол), в виде специальных прессованных таблеток, состоящих из более чем 1000 кислотоустойчивых микрогранул, содержащих препарат (эзомепразол).
|
|
|
В связи с необходимостью применения таких лекарственных форм ИПП понятно, что их действие не может развиваться мгновенно, так как необходимо время, за которое проглоченная больным таблетка или капсула достигнет тонкой кишки, где рН будет нейтральным или щелочным, таблетка или капсула растворится, препарат начнет всасываться и посредством кровотока попадет в канальцы париетальных клеток, где ИПП окажет свое фармакологическое действие. Этот период с момента приема препарата и до начала фармакологического действия составляет в среднем 1, 5–2 ч.
В настоящее время в РФ зарегистрированы ИПП для внутривенного использования: омепразол (лосек) и эзомепразол (нексиум) – флаконы, содержащие 40 мг активного вещества.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) оказывают гораздо более сильное и продолжительное антисекреторное действие по сравнению с блокаторами Н2-рецепторов гистамина. ИПП в стандартных дозах к 5-му дню приема препарата способны удерживать рН в желудке выше 4, 0 в течение 14 из 24 ч при приеме эзомепразола (40 мг), 12 ч при приеме рабепразола (20 мг) и омепразола (20 мг), 11, 5 ч при приеме лансопразола (30 мг) и 10 ч при приеме пантопразола (40 мг).
Таблица 2
Дозировки различных ингибиторов протонной помпы
| Препарат | Максимальная доза, разрешенная | |
| для однократного приема, мг | cуществующие дозировки препарата, мг | |
| Омепразол | 10, 20, 40 | |
| Лансопразол | 15, 30 | |
| Пантопразол | ||
| Рабепразол | 10, 20 | |
| Эзомепразол | 20, 40 | |
Ингибиторы протонной помпы, как и Н2-гистаминоблокаторы, при длительном применении могут вызывать эффект «отдачи».
|
|
|
При наличии у больных клинических симптомов, ассоциированных с нарушением моторики желудка и/или с повышенной чувствительностью желудка к растяжению, целесообразно дополнительно использовать прокинетики и/или ферментные препараты, не содержащие желчные кислоты (креон, пензитал, панкреатин и др. ). Дополнительное применение прокинетиков также оправдано при лечении больных ГЭРБ с внепищеводными (атипичными) симптомами.
Прокинетики. Приводят к восстановлению нормального физиологического состояния пищевода. Прокинетики уступают в эффективности антисекреторным средствам при лечении всех клинических форм ГЭРБ, поэтому применяются только в комбинации с другими антисекреторными препаратами. Из прокинетиков в клинической практике применяются антагонисты дофаминовых рецепторов: метоклопрамид и домперидон.
Метоклопрамид (церукал, реглан, перинорм) является прокинетиком первого поколения. Он купирует тормозящее влияние симпатической нервной системы на желудок и кишечник, координирует гастродуоденальную моторику, ускоряет желудочную эвакуацию, расслабляет двенадцатиперстную кишку, повышает пониженный тонус или понижает, если он повышен, устраняет гастроэзофагеальный и дуоденогастральный рефлюкс. Наиболее частыми побочными действиями метоклопрамида является сонливость, заторможенность, повышенная утомляемость. При длительном приеме препарата возможны экстрапирамидные расстройства, проявляющиеся мышечной дискинезией и паркинсонизмом, особенно у пожилых людей. Отмечается также повышенная концентрация пролактина в сыворотке крови, что приводит к галакторее, гинекомастии и аменорее. Выпускается в таблетках по 10 мг и в ампулах по 2 мл (10мг). Препарат принимают внутрь по 1 таблетке 3-4 раза в день или вводят внутримышечно или внутривенно по 1-2 мл до 4 раз в сутки.
Домперидон (мотилиум, мотониум, мотилак, пассажикс) так же как и метоклопрамид, влияет на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта, однако не проникает через гематоэнцефалический барьер, не имеет побочных эффектов, связанных с экстрапирамидными расстройствами, но повышает уровень пролактина в сыворотке крови. Домперидон усиливает ослабленную перистальтику желудка и нормализует его опорожнение, а также повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, устраняет гастроэзофагеальный рефлюкс, дискоординацию пилоробульбарной зоны, дуоденогастральный рефлюкс. На секрецию желудочного сока препарат не влияет. Выпускается в таблетках по 10 мг, назначают его по 3-4 таблетки в день за 10-30 минут до еды и при необходимости на ночь.
|
|
|
К регуляторам моторной функции ЖКТ относится сульпирид. Сульпирид (просульпин)улучшает не только моторику, но и кровоснабжение ЖКТ, оказывает антиэмитический (противорвотный) эффект. Благоприятны для пациента антидепрессивное, противотревожное (анксиолитическое) и активирующее (антиастеническое) действие просульпина. Просульпин (используются таблетки по 50 мг) назначают в суточной дозе 100-300 мг в 2-3 приема.
Тактика лечения. При лечении ГЭРБ применяется ступенчатая терапия в двух вариантах. Первым вариантом является поэтапно усиливающаяся ( step-up ) терапия. Второй вариант заключается в использовании поэтапно уменьшающейся терапии ( step-down ).
Поэтапно-усиливающаяся терапия ( step-up ) является методом лечения неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ). Начинают лечение с общих мероприятий, «терапии по требованию» («половинные» дозы блокаторов Н2-гистаминорецепторов, например ранисан в дозировке 75 мг, и антациды), а затем при неэффективности этих мероприятий рекомендуют курсовой приём блокаторов Н2-гистаминорецепторов в стандартной суточной дозе (ранитидин- 300 мг и фамотидин- 40 мг) 2-4 недели. При неэффективности последних назначают ингибиторы протонной помпы в дозе: эзомепразол 20 мг/сут или омепразол 20 мг/сут или лансопразол 30 мг/сут или рабепразол 20 мг/сут, при недостаточном эффекте их дозу увеличивают вдвое. При наличии у больных клинических симптомов, ассоциированных с нарушением моторики желудка и/или с повышенной чувствительностью желудка к растяжению, целесообразно дополнить лечение прокинетиками.
Терапия с поэтапным уменьшением активности лечения ( step-down ) применяется у пациентов с эрозивной ГЭРБ, при осложнённом течении и атипичных проявлениях. Лечение начинают с ингибиторов протонной помпы дважды в день в течении от 8 (эзофагит А или В) до 12 (эзофагит С или D) недель, затем переходят к длительной (6-12 мес. ) поддерживающей терапии ИПП один раз в день или в индивидуально подобранной дозе, достаточной для купирования симптомов и затем к «терапии по требованию». Так доказано, что 85-92% пациентов, страдающих неэрозивной ГЭРБ, могут быть полностью избавлены от симптомов, принимая эзомепразол (нексиум) «по требованию», в среднем 1 таблетку в 3 дня.
При назначении длительного лечения ГЭРБ антисекреторными средствами, особенно ИПН и иИПН, следует провести эрадикацию H. pylori, так как в условиях подавления желудочной секреции хеликобактерный гастрит прогрессирует в атрофический более быстрыми темпами.
Антирефлюксное хирургическое лечение. При отсутствии эффективного медикаментозного лечения больных ГЭРБ показано хирургическое лечение. Однако хирургическое лечение может быть оправдано лишь при тяжелом течении этого заболевания с наличием у больных эрозивно-язвенных поражений пищевода, эпизодов повторных кровотечений, пептических стриктур пищевода, развитии синдрома Баретта с дисплазией эпителия высокой степени. С этой целью в настоящее время больным проводится эндоскопическая или “открытая” фундопликация по Ниссену в различных модификациях. Однако при незначительно выраженном рефлюкс-эзофагите, особенно у больных с психоэмоциональными нарушениями, фундопликация по Ниссену оказывается безуспешной. Поэтому таким больным показано длительное медикаментозное лечение.
|
|
|
