Дисбаланс в системе протеиназы-антипротеиназы

В 1963 году Laurell и Eriksson привели наблюдение, что лица с дефицитом α1-антитрипсина, ингибирущим ряд сывороточных протеиназ, таких как нейтрофильная эластаза, имеют повышенный риск развития эмфиземы, так как нейтрофильная эластаза разрушает эластин, который является основным компонентом стенки альвеол. Помимо этого, фрагменты эластина, воздействуя на макрофаги и нейтрофилы, поддерживают воспаление. Хотя на сегодня дефицит α1-антитрипсина разграничен с понятием ХОБЛ, дисбаланс ферментной системы имеет место при ХОБЛ в настоящем понимании этого термина. Известно, что макрофаги, нейтрофилы и эпителиоциты выделяют комбинацию протеаз. Активность антипротеазной системы снижается из-за окислительного стресса, воздействия табачного дыма и других факторов. Вероятно нейтрофильная эластаза не имеет значения при ХОБЛ, в патогенезе которой из протеаз играют роль нейтрофильный катепсин G, нейтрофильная протеиназа-3, катепсины макрофагов (особенно катепсины B, L и S), и различные матриксныеметаллопротеиназы.

Окислительный стресс

О роли окислительного стресса свидетельствуют маркеры, обнаруживаемые в жидкости на поверхности эпителия, выдыхаемом воздухе и моче курильщиков и больных ХОБЛ —перекись водорода (Н₂О₂) и оксид азота (NO), образующиеся при курении или высвобождаемые из лейкоцитов и эпителиоцитов при воспалении. Н₂О₂ появляется в повышенном количестве в выдыхаемом воздухе у больных как в ремиссии, так и при обострении, а содержание NO повышается в выдыхаемом воздухе при обострении. Концентрация изомерапростагландина изопростана F2α-III — биомаркера окислительного стресса в легких in vivo, образующегося при свободнорадикальном окислении арахидоновой кислоты, повышается в конденсате выдыхаемого воздуха и моче у больных ХОБЛ в сравнении со здоровыми людьми и повышается ещё больше при обострении.

Оксиданты разрушают биологические молекулы: белки, жиры, нуклеиновые кислоты, что приводит к дисфункции и смерти клеток, разрушению внеклеточного матрикса. Также благодаря окислительному стресссу усугубляется дисбаланс протеиназы-антипротеиназы за счет инактивации антипротеиназ и путем активации протеиназ, таких как металлопротеиназы. Оксиданты усиливают воспаление благодаря активации фактора NF- к В, который способствует экспрессии воспалительных генов, таких как ИЛ-8 и ФНО-α. Наконец оксидативный стресс может вызывать обратимую обструкцию бронхов: Н₂О₂ приводит к сокращению гладкомышечных клеток in vitro, а изопростан F2α-III у человека является агентом, вызывающим выраженную бронхиальную обструкцию.

Течение патологического процесса

Патофизиологические изменения при ХОБЛ включают следующие патологические изменения:

• гиперсекреция слизи,
• дисфункция ресничек,
• бронхиальная обструкция,
• гиперинфляция легких,
• деструкция паренхимы и эмфизема легких,
• расстройства газообмена,
• легочная гипертензия,
• легочное сердце,
• системные проявления.

Гиперсекреция слизи

Гиперсекреция слизи вызвана стимуляцией секретирующих желез и бокаловидных клеток лейкотриенами, протеиназами и нейропептидами.

Дисфункция ресничек

Реснитчатый эпителий подвергается плоскоклеточной метаплазии, что приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса (нарушению эвакуации мокроты из легких). Эти начальные проявления ХОБЛ могут сохраняться в течение многих лет не прогрессируя.

Бронхиальная обструкция

Бронхиальная обструкция, соответствующая стадиям ХОБЛ с 1 по 4 (см стадии ХОБЛ), носит необратимый характер с наличием небольшого обратимого компонента. Выделяют следующие причины бронхиальной обструкции:

• Необратимые:
• Ремоделирование и фиброз дыхательных путей,
• Потеря эластической тяги легкого в результате разрушения альвеол,
• Разрушение альвеолярной поддержки просвета мелких дыхательных путей;
• Обратимые:
• Накопление клеток воспаления, слизи и экссудата плазмы в бронхах,
• Сокращение гладкой мускулатуры бронхов,
• Динамическая гиперинфляция при физической нагрузке.

Обструкция при ХОБЛ, в основном, формируется на уровне мелких и мельчайших бронхов. Ввиду большого количества мелких бронхов, при их сужении примерно вдвое возрастает общее сопротивление нижних отделов респираторного тракта.

Спазм бронхиальной гладкой мускулатуры, воспалительный процесс и гиперсекреция слизи могут формировать небольшую часть обструкции, обратимую под влиянием лечения. Воспаление и экссудация имеют особенно важное значение при обострении.

Лёгочная гиперинфляция

Лёгочная гиперинфляция (ЛГИ) — повышение воздушности лёгочной ткани, образование и увеличение «воздушной подушки» в лёгких. В зависимости от причины возникновения подразделяется на два вида:

• статическая ЛГИ: вследствие неполного опорожнения альвеол на выдохе вследствие снижения эластической тяги легких
• динамическая ЛГИ: вследствие уменьшения времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока

С точки зрения патофизиологии, ЛГИ является адаптационным механизмом, так как приводит к снижению сопротивления воздушных путей, улучшению распределения воздуха и повышению минутной вентиляции в покое. Однако ЛГИ приводит к следующим неблагоприятным последствиям:

• Слабость дыхательной мускулатуры. Происходит укорочение и уплощение диафрагмы, что делает её сокращения малоэффективными.
• Ограничение нарастания дыхательного объёма при физической нагрузке. У здоровых людей при нагрузке происходит увеличение минутного объёма дыхания за счет увеличения частоты и глубины дыхания. У больных ХОБЛ во время нагрузки увеличивается легочная гиперинфляция, так как увеличение ЧДД при ХОБЛ ведет к укорочению выдоха, и ещё большая часть воздуха задерживается в альвеолах. Увеличение «воздушной подушки» не позволяет значительно увеличить глубину дыхания.
• Гиперкапния при физической нагрузке. Вследствие снижения отношения ООЛ к ЖЁЛ за счёт уменьшения ЖЁЛ вследствие ЛГИ происходит увеличение PaCO₂ в артериальной крови.
• Создание внутреннего положительного давления в конце выдоха (intrinsic positive end-expiratory pressure, PEEPi). Вследствие роста «воздушной подушки» возникает давление эластической отдачи легких. В норме PEEPi равно нулю, у тяжелых больных ХОБЛ вне обострения — не более 7—9 см вод. ст., а при острой дыхательной недостаточностидостигает 20—22 см вод. ст. Это приводит к увеличению нагрузки на дыхательные мышцы, начало сокращения дыхательных мышц не совпадает с началом дыхательного потока, он начинается только тогда, когда давление, развиваемое мышцами, превышает PEEPi, когда альвеолярное давление становится отрицательным, что необходимо для вдоха.
• Повышение эластической нагрузки на лёгкие.
• Легочная гипертензия. В конечном итоге ЛГИ приводит к лёгочной гипертензии. Scharf и соавт. были получены данные о высокой частоте лёгочной гипертензии у больных с тяжелой ХОБЛ эмфизематозного типа. В исследовании участвовало 120 пациентов, среднее ОФВ₁ составляет 27 %, ООЛ — 225 %. При проведении катетеризации центральных вен среднее давление в лёгочной артерии превышало 20 мм рт. ст. у 90,8 % больных, давление заклинивания более 12 мм рт. ст. было отмечено у 61,4 % больных. Развитие легочной гипертензии связано с компрессией сердца и внутригрудных сосудов вследствие ЛГИ.

Эмфизема лёгких

Деструкция паренхимы ведет к снижению эластической тяги лёгких, и поэтому имеет прямое отношение к ограничению скорости воздушного потока и увеличению сопротивления воздух лёгких. Мелкие бронхи, теряя связь с альвеолами, до этого находившимися в расправленном состоянии, спадаются и перестают быть проходимыми.

Расстройства газообмена

Обструкция дыхательных путей, деструкция паренхимы и расстройства легочного кровотока уменьшают легочную способность к газообмену, что приводит сначала к гипоксемии, а затем к гиперкапнии. Корреляция между значениями функции легких и уровнем газов артериальной крови слабо определяется, но при ОФВ₁ более 1 л редко возникают существенные изменения газового состава крови. На начальных стадиях гипоксемия возникает только при физической нагрузке, а по мере прогрессирования болезни — и в состоянии покоя.

План лечения.

Режим постельный.

Стол 10.

Больным с хроническим обструктивным бронхитом, прежде всего, назначают диету с высоким содержанием витаминов. При легочной гипертензии показан гипокалорийный рацион с ограничением поваренной соли, жидкости и повышенным содержанием калия и витаминов. У больных с хронической гиперкапнией углеводная нагрузка может привести к острой дыхательной недостаточности вследствие повышенного образования углекислоты и снижения чувствительности к ней дыхательного центра, поэтому назначают гипокалорийную диету (до 800 ккал/сут) с пониженным содержанием углеводов.

Тактика лечения:

1. Обучение пациентов.
2. Прекращение курения.
3. Бронходилатирующая терапия.
4. Мукорегуляторная терапия.
5. Глюкокортикостероидная терапия.
6. Коррекция дыхательной недостаточности.
7. Противоинфекционная терапия.
8. Реабилитационная терапия.

Обучение больных.

Больной хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) должен иметь представление о сущности своего заболевания, особенностях его течения, активно участвовать в лечебном процессе. Он должен уметь правильно пользоваться ингаляторами, спейсерами, небулайзерами. Больной должен быть обучен правилами самоконтроля, в том числе посредством пикфлоуметрии, должен уметь правильно оценивать свое состояние и оказывать себе неотложную помощь.

Прекращение курения.

Это обязательный шаг в лечении ХОБЛ. Составляется конкретная программа сокращения и прекращения курения, включая методы психотерапии, иглорефлексотерапии.

⇐ Предыдущая1234Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: