 |
Выведение ядов из организма
|
|
|
|
Стадии острых отравлений
Острые отравления целесообразно рассматривать как химическую травму. Полследствия специфического воздействия на организм яда относится к токсикогенному эффекту «химической травмы». Он носит характер патогенной реакции и наиболее ярко проявляется в I клинической стадии острых отравлений – токсикогенной. В этой стадии яд находится в организме в дозе, способной вызвать специфическое действие.
Одновременно могут включаться патологические механизмы, лишённые «химической» специфичности (гипофизарно-адреналовая реакция, коагулопатия, «централизация кровообращения» и др. Они носят вначале характер защитных реакций и наиболее ярко проявляются во I I клинической стадии острых отравлений – соматогенной, наступающей после удаления или разрушения токсического агента в виде «следового» поражения структуры и функций различных органов и систем организма.
Факторы, определяющие распределение яда
Распределение токсичных веществ в организме зависит от трёх основных факторов: пространственного, временного и концентрационного.
Пространственный фактор определяет пути наружного поступления и распространения яда. Это во многом зависит от кровоснабжения органов и тканей, так как количество токсичного вещества, поступающего к органу, зависит от его объёмного кровотока, отнесённого к единице массы тканей. Наибольшее количество яда в единицу времени поступает в лёгкие, почки, печень, сердце, мозг.
Под временным фактором подразумевается скорость поступления яда в организм и скорость его выведения из организма. Он отражает связь между временем действия яда и его токсическим эффектом.
|
|
|
Концентрационный фактор (концентрация ядов в биологических средах) считается основным в клинической токсикологии. Определение этого фактора позволяет различить токсикогенную и соматогенную фазы отравления и оценить эффективность дезинтоксикационной терапии. Исследование динамики этого фактора помогает обнаружить два периода токсикогенной фазы: период резорбции, продолжающийся до момента достижения максимальной концентрации яда в крови, и период элиминации – от этого момента до полного очищения крови от яда.
Биотрансформация ядов в организме
Метаболические превращения (биотрансформация) занимает особое место в детоксикации чужеродных токсичных веществ, поскольку они являются как бы подготовительным этапом для их удаления из организма. Биотрансформация проходит в два этапа: первый этап – реакции гидроксилирования (окисление, восстановление, гидролиз), протекающие с затратой необходимой для этогоэнергии; второй этап – реакции конъюгации (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами), не требующие использования основных энергетических ресурсов клетки. Смысл всех этих реакций заключается в образовании нетоксичных, хорошо растворимых в воде соединений, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма экскреторными органами.
Многие реакции метаболизма катализируются ферментными системами. Основное значение в метаболизме чужеродных веществ придаётся эндоплазматическому ретикулуму клеток печени, для которого характерна высокая ферментативная активность. Главная ферментативная реакция детоксикации в печени – окисление ксенобиотиков на цитохроме Р-450. Попавшие в организм экзогенные вещества (RH) соединяются с альбумином (А) и в виде комплекса (RНА) транспортируется в печень. Часть чужеродных веществ может попадать в печень в свободном виде. В печени на цитохроме Р-450 в мембранах эндоплазматической сети гепатоцита происходит окисление ксенобиотика, который в виде нового комплекса (RОНА) или в свободном виде (RОН) удаляется через экскреторные органы. Цитохром Р-450 – это сложный белок, состоящий из двух частей: апофермента – собственно белковой части и простетической группы – гема. Апофермент выполняет регуляторную функцию и может связывать сотни самых разных соединений. Гем обладает способностью переводить молекулярный кислород из неактивной формы в активную и использовать его в реакции окисления. Гем «работает» в составе окислительно-восстановительной цепи, поставляющей ему необходимые для активации кислорода электроны. Поставщиком является метаболит гликогена – восстановленный никотинамидаденин-динуклеотидфосфат (НАДФН2).
|
|
|
В микросомах гепатоцитов имеются ферменты, не только окисляющие, но и восстанавливающие некоторые чужеродные органические соединения. С участием фермента цитохром-с-редуктазы (или цитохром-b-редуктазы) подвергаются восстановлению ароматические нитро- и азослединения, алифатические галогенсодержащие соединения.
После этих превращений метаболиты могут включаться в дальнейшие реакции, а также выделяться в неизменённом виде либо в виде конъюгатов. Конъюгация – биосинтез, при котором чужеродное соединение или его метаболит соединяется с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетилом, метилом, глицином. Присоединение осуществляется к функциональной группе токсичного вещества. В результате молекула становится более полярной, менее липидорастворимой и поэтому легко выводится из организма.
Понятие о летальном синтезе
Особенно важным для клинической токсикологии является изучение метаболических процессов, в результате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Это может осуществиться как в процессе разложения вещества, так и в процессе синтеза. Такое явление называется летальным синтезом. Как пример можно привести метаболизм известного инсектицида паратиона (тиофоса). Он не обладает антихолинэстеразной активностью in vitro, но при попадании в организм в его молекуле происходит замещение атома серы на атом кислорода, в результате чего образуется параоксон – мощный ингибитор холинэстеразы.
|
|
|
Теория свободных радикалов
И переокисление липидов
Одним из путей метаболизма токсичных веществ в организме является образование свободных радикалов.
Четырёххлористый углерод – один из самых сильных гепатотропных ядов. Объяснить такую высокую токсичность обычным метаболизмом, при котором образуются хлороформ и трихлорэтанол невозможно, так как эти метаболиты не обладают и частью токсичности исходного вещества. К тому же метаболизируется лишь 20% введённой дозы.
Есть предположение, что распад тетрахлорэтилена идёт с образованием свободного радикала: ССl4+е- ССl3+ + Сl-.
Образующийся свободный радикал непосредственно повреждает ферментные системы. Подобный механизм может действовать в отношении цитохрома Р-450. Кроме того свободный радикал ССl3+ является прооксидантом, включающим цепную реакцию переокисления липидов. Первичным объектом прооксидантного действия являются ненасыщенные жирные кислоты внутриклеточных мембран (арахидоновая, олеиновая, линолевая, линиленовая), кторые в свою очередь образуют свободный радикал как результат одноэлектронного окисления (отрыв атома водорода от реагирующей цепи). Образуются радикалы (RО2+) и гидроперекиси (RООН) жирных кислот, что приводит к структурной и функциональной перестройке мембран. Увеличивается проницаемость мембран для ионов К+, Н+, Са2+, Nа+ с последующим пространственным разобщением окислительных цепей. Наконец разрывается мембрана с выходом внутриклеточных протеолитических ферментов и гепатоцит погибает. Цепная реакция переоксидации липидов, однажды индуцированная, является неспецифической.
Выведение ядов из организма
Пути и способы естественного выведения чужеродных соединений из организма различны. По их практическому значению они располагаются следующим образом: почки-кишечник-лёгкие-кожа.
|
|
|
Выведение токсичных веществ через почки происходит с помощью двух основных механизмов – пассивной фильтрации и активного транспорта. В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, содержащий многие токсичные вещества, в том числе и неэлектролиты, в той же концентрации, что и в плазме. Кроме того в почечных канальцах осуществляется активный транспорт сильных органических кислот и оснований эндогенного происхождения (мочевая кислота, гистамин, холин и др.), а также чужеродных соединений сходной с ними структуры с участием техже переносчиков. Образующиеся в процессе метаболизма многих ядовитых веществ конъюгаты с глюкуроновой,серной и другими кислотами также концентрируются в моче благодаря активному канальциевому транспорту.
Металлы выделяются преимущественно почками не только в свободном состоянии, если они циркулируют в виде ионов, но и в связанном, в виде органических комплексов (например ЭДТА), которые подвергаются клубочковой ультрафильтрации, а затем через канальцы проходят путём активного транспорта.
Через кишечник выводятся многие органические яды и образующиеся в печени их метаболиты, которые с желчью поступают в него. Часть их выделяется из организма с калом, а часть повторно всасывается в кровь и выделяется с мочой.
Большинство металлов, задерживающихся в печени, может связываться с желчными кислотами (марганец) и с желчью выделяться через кишечник. При этом большую роль играет форма, в которой данный металл депонируется в тканях. Например, металлы в коллоидном состоянии длительно остаются в печени и выделяются преимущественно с калом.
Таким образом, через кишечник с калом удаляются следующие вещества: 1) не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении; 2) выделенные из печени с желчью; 3) поступившие в кишечник через его стенки. В последнем случае основным способом транспорта ядов служит их пассивная диффузия по градиенту концентрации.
Большинство летучих неэлектролитов выделяется из организма в основном в неизменённом виде с выдыхаемым воздухом. Начальная скорость выделения газов и паров через лёгкие определяется их физико-химическими свойствами: чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит их выделение, особенно той части, которая находится в циркулирующей крови.
Многие неэлектролиты, подвергаясь медленной биотрансформации в организме, выделяются в виде основных продуктов распада: воды и углекислого газа, которые выходят с выдыхаемым воздухом. Углекислый газ образуется при метаболизме многих органических соединений, в том числе бензола, стирола, четырёххлористого углерода, метилового спирта, этиленгликоля, ацетона и др.
|
|
|
Через кожу, в частности с потом, выходят из организма многие токсичные вещества – неэлектролиты, а именно этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды и т.д. Однако, за редким исключением (например, концентрация сероуглерода в поте в несколько раз выше, чем в моче), общее количество удаляемого таким образом токсичного вещества невелико и не играет существенной роли в его тотальном клиренсе.
|
|
|
