Главная | Обратная связь | Поможем написать вашу работу!
МегаЛекции

I. Гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК)




Определения

Впервые выявленный пациент с туберкулёзом (новый случай) – случай лечения пациента, который ранее не принимал противотуберкулёзные препараты в виде курса лечения туберкулёза или принимал их менее 1 месяца.

Рецидив туберкулёза – случай лечения пациента, у которого предыдущий курс химиотерапии был завершен эффективно, а затем был зарегистрирован повторный эпизод туберкулёза.

После неэффективного курса химиотерапии – случай лечения пациента, предыдущий курс химиотерапии которого завершился исходом «неэффективный курс химиотерапии» или «перерегистрирован».

После прерывания курса химиотерапии – случай лечения пациента, у которого предыдущий курс лечения завершился исходом «прервал курс химиотерапии».

Лекарственная устойчивость - устойчивость микобактерий туберкулеза к любому(-ым) противотуберкулезному(-ым) препарату(-ам).

Монорезистентность – устойчивость только к одному противотуберкулезному препарату.

Полирезистентность – устойчивость к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) – устойчивость к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам, или к рифампицину методом ПЦР.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) - сочетанная устойчивость к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и канамицину и\или амикацину и\или капреомицину), независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

I. ГИДРАЗИД ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (ГИНК)

Препараты ГИНК применяют с 1952 г., хотя изониазид был синтезирован в Праге на 40 лет раньше. Главным из них считают изониазид (Isoniazidum), эмпирическая формула которого C6H7N30. Применяют также метазид, фтивазид, ларусан, салюзид и некоторые другие.

Фармакодинамика. Изониазид бактерициден, действует на быстро и медленно размножающиеся микобактерий, расположенные вне- и внутриклеточно. В микобактерий его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазида микобактерией — аэробиоз. Оптимум действия изониазида соответствует рН=5,0-8,0 при температуре 37 °С. Вероятные механизмы действия — замена никотиновой кислоты на изоникотиновую в peакциях синтеза никотинамид-аденин-динуклеотида (изо-НАД вместо НАД), повышение активности системы флавиновых ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды; либо нарушение синтеза воска, входящего в состав клеточной стенки и определяющего кислотоустойчивость микобактерий туберкулёза. Возможно формирование устойчивости М. tuberculosis к препаратам ГИНК.

Фармакокинетика. Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ, максимальной концентрации в крови достигает через 1-2 ч после приёма. При использовании терапевтических доз изониазида в крови создаётся концентрация 0,3-3,0 мкг/мл (а МИК-0,015!). Связывание ГИНК с белками составляет менее 10%. Бактериостатический индекс препарата от 10 до 100, а бактериостатическая активность составляет 0,03 мкг/мл. Период полувыведения препарата — порядка 6 ч.

Изониазид проникает во все физиологические жидкости — СМЖ, плевральную, асцитическую.

Профилактическое назначение. Изониазид — единственный препарат, используемый при проведении первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных и контактных по туберкулёзу лиц без сочетания с другими туберкулостатиками в суточной дозе 5-10 мг/кг.

Побочные эффекты:

· Токсическое поражение центральной и периферической нервной системы (периферическая невропатия <1%, токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз, мышечные подёргивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, неврит зрительных нервов), вероятно поражение мотонейронов (уменьшено проведения возбуждения) с последующим снижением функции дыхательной мускулатуры. Известно также, что применение изониазида предрасполагает к миастении. Защита от этих эффектов состоит в назначении пиридоксина (1 мл 5% р-ра в/м), тиамина (1 мл 5% р-ра в/м в разное время с пиридоксином), реже — глютаминовой кислоты, седуксена.

· Особенного внимания требуют больные эпилепсией, поскольку ГИНК может провоцировать развитие судорожных припадков.

· Токсический гепатит (около 1%). Необходимы контроль функции печени (трансаминаз - АЛТ и ACT) и назначение гепатопротекторов.

· Раздражение ЖКТ. Показаны препараты висмута и альмагель, однако последний резко нарушает всасывание препаратов из ЖКТ.

· Стимуляция коры надпочечников, приводящая к гинекомастии, дисменорее, кушингоиду, увеличению содержания сахара в крови, подъёму системного и лёгочного АД, усилению ишемии миокарда у пожилых. С лечебной целью этот эффект изониазида используют при бронхите с мучительным кашлем (в т.ч. и у детей). В то же время изониазид снижает эффективность экзогенных кортикостероидов, уменьшая их концентрацию в крови.

Передозировка и отравления ГИНК сопровождаются тошнотой, рвотой, нарушением зрения и невнятной речью, позднее возможны угнетение дыхания, ступор, кома, трудно купируемые судороги. Если помощь не оказана или оказана в недостаточном объёме, возможен смертельный исход.

Прежде всего обеспечивают контроль за дыханием, при необходимости пациента переводят на искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ). Судороги могут быть купированы внутривенным введением барбитуратов короткого действия или пиридоксина из расчёта 1 мг витамина на 1 мг изониазида. Необходимы срочное исследование крови на содержание сахара и электролитов, а также контроль за кислотно-щелочным состоянием и клубочковой фильтрацией для решения вопроса о необходимости проведения гемодиализа. При отравлении таблетками показано промывание желудка (эффективно в течение нескольких часов после отравления).

Выявление метаболического ацидоза — показание к немедленному введению бикарбоната натрия однократно или повторно (ориентируются по рН, концентрации натрия и т.д.). Изначально показаны осмотические диуретики; их введение продолжают ещё несколько часов после выраженного улучшения состояния. Контролируют объём принимаемой и выделяемой жидкости.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость (лекарственную лихорадку или артриты), эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепатиты во время приёма изониазида, острую печёночную недостаточность любой этиологии, выраженный атеросклероз, заболевания зрительного и переферических нервов.

ГИНК в дозах, превышающих 10 мг/кг, противопоказан при беременности, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни 2-3 стадии, ЛСН III степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, хронической почечной недостаточности, остром гепатите и циррозе печени.

Формы выпуска. Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г, 10% р-р для внутривенного и внутримышечного введений (25 мг/мл) в ампулах по 2 мл. Отпуск препаратов ГИНК без рецепта запрещён.

Дозы. Препараты ГИНК чаще принимают ежедневно, а также в интермиттирующем режиме — через день или 2 раза в неделю.

Изониазид назначают внутрь после еды в дозе 10 мг/кг (до 15 мг/кг), максимальная суточная доза взрослым 900 мг., и 15 мг/кг при приёме 2-3 раза в неделю (не более 750 мг/сут).

Изониазид назначают также в виде ингаляций, эндолюмбально (до 2,5 мг/кг), внутриплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. При внутрикавернозном введении преимущество отдают инсуффляции сухого вещества, поскольку минимальное время экспозиции препарата должно быть не менее 1,5 ч.

Употребление алкоголяво время лечения изониазидом увеличивает риск возникновения гепатита. Нельзя назначать препараты ГИНК одновременно с тетурамом, поскольку могут развиться нарушения движений и поведения.

II/1. РИФАМПИЦИН

Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, синтезированный в 1963г., производное рифампицина SV (продукт Streptomyces mediterranei). Представляет кирпично-красное или оранжевое вещество. Хорошо растворим в метаноле, этилацетате, хлороформе и других органических растворителях. Растворимость в воде уменьшается при щелочном рН и возрастает при кислом.

Фармакодинамика. Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в чувствительной к нему бактерии. Особенно сильно он действует на быстро размножающиеся, расположенные внеклеточно микроорганизмы, но активен и в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей.

Фармакокинетика. Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ. При приёме вместе с пищей усваивается хуже. Если препарат принят натощак, концентрация становится максимальной через 2 ч, если после еды — через 4 ч. После абсорбции рифампицин довольно быстро накапливается в жёлчи. Через 6 ч в жёлчи оказывается почти вся принятая доза в деацетилированной форме. Метаболит рифампицина сохраняет антибактериальную активность. Рифампицин на 60-90% связывается с белком, растворяется в липидах. Большая часть несвязанного препарата не ионизирована и потому легко диффундирует в ткани, значительное количество поступает в СМЖ. Рифампицин способен накапливаться в лёгочной ткани и длительно сохранять концентрацию в кавернах (через 12 ч после приёма 0,45 г препарата его содержание в стенке каверны составляет 1,8 мкг/г). Интенсивное проникновение препарата в слюну, мочу и слёзы приводит к их красному окрашиванию (возможна необратимая окраска глазных контактных линз). Максимальная концентрация в среднем составляет 10 мкг/мл (от 4 до 32 мкг/мл), время полувыведения колеблется в пределах 3-5 ч. При внутривенном введении (300-600 мг в течение 30 мин) его концентрация в плазме достигает 9-17 мкг/мл. При повторном приёме скорость выведения рифампицина увеличивается (период полувыведения уменьшается до 2,5 ч).

Дети. У детей (от 6 мес. до 5 лет) приём рифампицина в виде сиропа создаёт концентрацию в крови около 11 мкг/мл, а период полувыведения составляет примерно 3 ч. Внутривенное введение приводит к концентрации препарата в сыворотке крови до 26 мкг/мл.

Побочные эффекты

Токсические гепатиты. Фильтрация через печень и концентрация в жёлчи создают предпосылки для токсических гепатитов. Необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением содержания трансаминаз и исследованием обмена жёлчных пигментов. Незначительная реакция со стороны печени не служит показанием к отмене рифампицина. Известно, что этот антибиотик нарушает захват печенью и экскрецию билирубина, поэтому в первые 2-3 недели его применения концентрация в плазме как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина может увеличиваться. Известны единичные случаи лекарственного гепатита с летальным исходом. Доказана возможность лекарственной гепатопротекции при нарушениях функции печени: назначают эссенциале, карсил, легален, липотропные вещества (метионин) и т.п. При жировом гепатозе показаны ноотропил (пирацстам) и рибоксин. Гипоальбуминемия увеличивает риск поражения печени за счёт повышенного содержания несвязанного рифампицина. Снижение объёмного кровотока печени, вызванное длительным приёмом рифампицина, может быть корригировано приёмом 15% р-ра димефосфона (150 мг/кг/сут). Отмечены редкие случаи порфирии во время лечения рифампицином.

•В экспериментах на животных показан потенциальный канцерогенный эффект высоких доз этого антибиотика.

•Сигнал к прекращению лечения рифампицином — тромбоцитопения, тесно связанная с циркулирующими антителами — иммуноглобулинами, фиксирующими комплемент на тромбоцитах в присутствии рифампицина. Также существуют описания острой гемолитической анемии, развившейся через 2-3 ч после приёма рифампицина.

Возможны анафилактоидные реакции, лейкопения, тромбоз глубоких вен. К редким осложнениям при использовании рифампицина относят лейкопению, нарушения менструального цикла. Очень редко встречают некроз канальцев почки, интерстициальный нефрит, нарушения зрения, герпетоидные реакции. Рифампицин относят к потенциально нефротоксичным антибиотикам. Его нефротоксичность чаще отмечали у больных, имевших длительное ограничение в приёме жидкости.

Гриппоподобный синдром. При интермиттирующем назначении рифампицина возможны гриппоподобный синдром (1%), или так называемая лекарственная температура, кожный синдром (жжение и/или зуд с сыпью или без неё, чаще на лице и голове, покраснение глаз, слезотечение), абдоминальный синдром (боли, тошнота, диарея), реже встречают респираторный синдром, ещё реже — пурпуру и почечную недостаточность. При появлении гриппоподобного синдрома рифампицин целесообразно заменить рифабутином.

•Повторное применение рифампицина после перерыва в лечении может вызвать серьёзные иммунологические реакции с повреждением почек или развитием тромбоцитопении. При приёме этого препарата после недельного перерыва был отмечен аллергический шок.

•При внутривенном введении рифампицина выход препарата за пределы вены сопровождается раздражением и воспалением.

Передозировка и отравления. Необходимо учитывать, что специфического антидота нет. Клиника может проявляться угнетением нервной системы вплоть до сопора, но чаще — тошнотой и рвотой. В течение нескольких часов может развиться увеличение печени, быстро возрастают содержание билирубина крови и активность трансаминаз. Облегчить состояние можно промыванием желудка в течение первых часов после приёма, усиленным диурезом. Возможен гемодиализ. У лиц с ранее интактной печенью нормализация состояния происходит в течение 72 ч.

Противопоказания: желтуха, недавно перенесённый (менее 1-го года) инфекционный гепатит, лактация, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствительность к рифамицинам, I триместр и конец III триместра беременности.

Формы выпуска. Выпускают в капсулах по 150 и 300 мг, таблетках в облатке по 450 и 600 мг, а также для внутривенного введения 300 мг сухого вещества с ампулой, содержащей 300 мг растворителя, 600 мг сухого вещества с 10 мл растворителя, для детей существует 2% сироп во флаконах по 50 мл (20 мг/мл)..

Дозы. 10 мг/кг/сут, обычно 450-600 мг/сут однократно утром за 30-60 мин до завтрака (или через 2 ч после завтрака; приём жирной пищи снижает концентрацию рифампицина в крови) ежедневно или 3 раза в неделю. Препарат используют только в комбинации с изониазидом и другими туберкулостатиками. Длительность приёма не ограничена (6-9 мес.). При почечной недостаточности доза до 600 мг не требует коррекции.

Внутривенный раствор рифампицина готовят в день инъекции. Лиофилизированный антибиотик смешивают с 10 мл стерильной воды для инъекций и полностью растворяют. Полученный раствор содержит 60 мг препарата в 1 мл и может храниться до 24 ч при комнатной температуре. Непосредственно перед инфузией раствор разводят до 100мл (время инфузии 30 мин) или до 500 мл (время инфузии 3 ч). Эти растворы годны к использованию в течение 4 ч (позднее может начаться преципитация антибиотика).

Внутрикавернозно Фармакологическим Комитетом РФ (по данным на начало 1998 г.) разрешено введение только раствора рифогала (ICN Gailenika), тогда как на рифампицин ("Ферейн") такого разрешения не получено.

Дети. Суточная доза рифампицина для новорождённых — 5-10мг/кг (на 2-3 приёма). Новорождённым необходимо вводить витамин К для предупреждения кровотечений. Детям препарат назначают из расчёта 10-20 мг/кг, но не более 600 мг/сут.

Беременность. Эксперты ВОЗ допускают применение рифампицина в комплексном 6-месячном курсе терапии туберкулёза, хотя в отечественной литературе беременность рассматривают как противопоказание (особенно I триместр и конец III триместра). В общей практике применение этого антибиотика при беременности противопоказано, его относят к категории С*, поскольку доказано его проникновение через плацентарный барьер. Концентрация рифампицина в сыворотке крови пуповины плода составляет 30% его содержания в крови беременной. Высокие дозы антибиотика обладают тератогенным эффектом. В экспериментах на крысах доказано эмбриотоксическое действие этого антибиотика. По данным Российского НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, рифампицин может ускорять метастазирование опухолей. Применение рифампицина в последние недели перед родами может вызвать послеродовое кровотечение (показано превентивное применение витамина К).

Поделиться:





Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...