VII. Этионамид и протионамид

Этионамид (Ethionamidum) и протионамид (Prothionamiduri) — туберкулостатические и противолепрозные синтетические препараты-гомологи, тиоамиды производных изоникотиновой кислоты, применяемые с 1962 г.

Фармакодинамика. Препараты достаточно активны в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий, расположенных вне- и внутриклеточно. Блокируют синтез миколиевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий, обладает свойствами агониста никотиновой кислоты.

Фармакокинетика. При приёме терапевтических доз этионамида в крови создаётся концентрация 5-10мкг/мл. Препараты называют проникающими за их способность проникать в полости и инкапсулированные образования. Через 3 ч после приёма этионамида его концентрация в казеозе составляет 69%, а в каверне — 75% концентрации в сыворотке крови.

Побочные эффекты. диспептические явления, гепатотоксичность, нейротоксичность, кожные высыпания, реже — нарушения со стороны ЦНС (бессонница, возбуждение). Больные отмечают металлический привкус во рту, ухудшение аппетита, тошноту, жидкий стул и снижение массы тела. При лечении этими препаратами необходим ежемесячный контроль печёночных трансаминаз в плазме крови пациента. Актуальны мероприятия, направленные на защиту ЖКТ, — назначают препараты висмута, обволакивающие средства, никотиновую кислоту, никотинамид. Для предупреждения периферических невритов назначают пиридоксин. В редких случаях возникают психические нарушения и нарушения менструального цикла.

Передозировка и отравления. Необходимо промыть желудок (при приёме препарата внутрь). Специфических антидотов не существует, проводят симптоматическую терапию.

Противопоказания: беременность, повышенная чувствительность к препарату. Протионамид противопоказан также при остром гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, циррозе печени, остром гепатите и других заболеваниях печени в фазе обострения. Этионамид не назначают детям до 14 лет.

Формы выпуска. Этионамид и протионамид выпускаются в драже и таблетках по 0,25 г, в свечах. Также существует этионамида гидрохлорид для внутривенных инъекций.

Дозы. Перед назначением необходим контроль функции печени и состояния ЖКТ. Для монотерапии препараты используют только в комбинации с другими туберкулостатиками. Взрослым назначают по 0,25 г 3 раза/день после еды (10-20 мг/кг). Обычно начинают наращивать дозу постепенно: сначала 0,25 г 1 раз/сут, через 5 дней — 2 раза, ещё через 5 дней — 3 раза/сут. Этионамид можно вводить в/в капельно на 5% р-ре глюкозы или в смеси изотонического раствора хлорида натрия (400-500 мл) с 1,5 мл 5% р-ра гидрокарбоната натрия.

Дети. Протионамид назначают из расчёта 20-25 мг/кг/сут. Этионамид не назначают до 14 лет.

Беременность. Препараты противопоказаны. В экспериментах на животных доказано, что в высоких дозах этионамид обладает тератогенным эффектом.

VIII. ПИРАЗИНАМИД

Пиразинамид (Pyrazinamidum) — амид пиразинкарбоновой кислоты, синтетический туберкулостатик, применяемый с 1952 г. Это белый кристаллический порошок, растворимый в воде при нагревании.

Фармакодинамика. Пиразинамид эффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микобактерий (в относительно кислой внутриклеточной среде макрофага). Механизм действия связан с нарушением синтеза РНК в бактериальной клетке.

Фармакокинетика. Пиразинамид быстро всасывается из ЖКТ и проникает во все ткани и жидкости организма. При менингите концентрация в СМЖ сопоставима с таковой в сыворотке. Около 10% препарата связывается с белками. У пациентов с нормальными функциями почек и печени период полураспада пиразинамида составляет около 10ч. Метаболизм происходит преимущественно в печени, где пиразинамид гидролизуется до главного метаболита — пиразиноевой кислоты. Около 70% продуктов метаболизма в течение 24 ч выводятся с мочой, преимущественно посредством клубочковой фильтрации.

Побочные эффекты

• Гиперурикемия. Основной побочной реакцией считают гиперурикемию, сопровождающуюся артралгией (особенно плечевого сустава) и миалгией. Чаще суставной синдром возникает при ежедневном приёме, нежели при перемежающемся режиме лечения. В отличие от подагры при этом происходит поражение как крупных, так и мелких суставов. Гиперурикемия обусловлена действием основного метаболита пиразинамида — пиразинкарбоновой кислоты, подавляющей канальцевую секрецию мочевой кислоты. Симптоматическое лечение ацетилсалициловой кислотой обычно бывает достаточным, и прерывать применение пиразинамида приходится редко. Гиперурикемию также можно уменьшить назначением препаратов кортикотропина.

• Гепатотоксические реакции.

• Аллергические реакции, лекарственная лихорадка, порфирия, дизурия.

Передозировка и отравления. Специфического антидота для пиразинамида не существует. Рекомендованы срочное промывание желудка, наблюдение, постоянный контроль за функцией печени и поддерживающая терапия. Эффективен гемодиализ.

Противопоказания: ранее установленная гиперчувствительность к препарату, тяжёлые заболевания печени, подагра.

Формы выпуска. Таблетки по 400, 500 и 750 мг.

Дозы. Суточная доза для взрослых составляет 1,5-2,0 г, 25-30 мг/кг/сут ежедневно (50 мг/кг 3 раза в неделю или 90 мг/кг 1 раз в неделю, но не более 3 г/сут).

Дети. Назначают из расчёта 10-20 мг/кг, отмечена хорошая переносимость препарата.

Беременность. Эксперты ВОЗ допускают возможность применения пиразинамида (рекомендации для стран третьего мира). В экспериментах на животных даже при применении очень высоких доз не выявили канцерогенного действия пиразинамида. В то же время были обнаружены хромосомные аберрации в культуре лимфоцитов человека. Достоверно не доказана безопасность препарата для плода, при беременности его назначают только при крайней необходимости. В грудное молоко проникает в небольшом количестве.