Этиология и патогенез бесплодия при эндометриозе

К вероятным причинам инфертильности при эндометриозе можно отнести следующие:

• трубное бесплодие: органическое — при нарушении анатомии маточных труб, вызванном эндометриозным процессом; функциональное — изза воздействий на маточные трубы медиаторов воспаления и цитокинов, образующихся в очагах эндометриоидных гетеротопий, а также на фоне гормонального дисбаланса (постоянной относительной гиперэстрогении в сочетании с прогестероновой недостаточностью во 2й фазе цикла), сопровождающего эндометриоз;
• перитонеальное бесплодие — на фоне эндометриоза возникает при спаечном процессе в малом тазу под влиянием тех же причин (локальное воспаление в области эндометриоидных гетеротопий), что и органическое трубное бесплодие;
• эндокринное бесплодие (ановуляция, НЛФ, синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула на фоне неадекватное функционирования оси «гипоталамус–гипофиз–яичники») — обусловливается сопровождающим эндометриоз дисбалансом женских половых стероидов (абсолютным или относительным повышением эстрогенов) и потенцированием образования пролактина, нарушающих гонадотропиновую регуляцию функции яичников;
• иммунные реакции, вызывающие угнетение процесса имплантации бластоцисты в эндометрий или поражение сперматозоидов активированными макрофагами.

Кроме того, бесплодию при эндометриозе в определённой степени способствует и нарушение половой функции изза выраженной диспареунии, затрудняющей регулярную половую жизнь и/или обеспечение полноценного полового акта.

У пациенток с эндометриозом при наступлении у них беременности отмечают тенденцию к повышению частоты выкидышей на ранних сроках. Нельзя исключить, что это может быть связано с активацией сократительной функции миометрия, индуцируемой простагландинами F2α, поскольку данные простагландины усиленно образуются в очагах воспаления в зоне эндометриоидных гетеротопий. Кроме того, поскольку эндометриозу достаточно часто сопутствует НЛФ (см. ниже), это также увеличивает риск ранних репродуктивных потерь и частоту вторичного бесплодия.

Наиболее очевидная причина бесплодия при эндометриозе маточных труб — прорастание гетеротопий в их просвет. При этом наблюдают диффузное утолщение стенок труб и сужение их просвета до полной окклюзии, также возникает деструкция ампулярного и истмикоампулярного отделов, что создаёт непреодолимое препятствие для прохождения мужских гамет на уровне маточных труб. Следует, однако, отметить, что изолированное поражение эндометриозом маточных труб встречают крайне редко и поэтому основной причиной анатомической непроходимости маточных труб оказывается их облитерация на фоне спаечного процесса в малом тазу. Спайки и сращения при перитонеальном бесплодии могут и не сопровождаться окклюзией маточных труб, обусловливая инфертильность другими причинами.

Полагают, что при перитонеальном бесплодии периовариальные спайки могут затруднять разрыв стенок преовуляторного фолликула и/или препятствовать пассажу яйцеклетки из яичника в ампулярный отдел маточной трубы.

Развитие связанного с ТПБ спаечного процесса при эндометриозе провоцирует воспалительная реакция брюшины, вызванная периодическими менструальноподобными кровоизлияниями в эндометриоидные гетеротопии и накоплением в тканях серозногеморрагического экссудата, способствующего отложению больших масс фибрина. При этом фибринолиз оказывается ослабленным изза наблюдаемого в условиях гипоксии торможения образования активатора плазминогена и снижения продукции плазмина. Постоянная гипоксия изза нарушений микроциркуляции, вызванной микротромбообразованием на фоне избыточного отложения фибрина, поддерживает угнетённое состояние фибринолитической системы и тем самым способствует дальнейшему накоплению фибрина и прогрессированию спаечного процесса, обусловливающего ТПБ.

В ряде случаев трубная непроходимость при эндометриозе может носить чисто функциональный характер. Известно, что физиологическая активность (характер тонуса и направленность мышечных сокращений) маточных труб коррелирует с циклической секрецией половых стероидов. В норме тонус и возбудимость труб в фолликулиновой фазе цикла резко повышены, тогда как в лютеиновую фазу они снижаются и при этом регистрируют проперистальтическую волну сокращения, продвигающую яйцеклетку от ампулы трубы к матке. Согласно наблюдениям разных исследователей, у каждой второй пациентки с эндометриозом и анатомически проходимыми трубами регистрируют дискоординированную сократительную деятельность труб. Причиной этого может быть нарушение баланса половых стероидов, заключающееся в типичной для эндометриоза абсолютной или относительной базальной гиперэстрогении, а также пиковых выбросах эстрадиола в лютеиновой фазе и дисбаланс в образовании простагландинов, оказывающих на маточные трубы как спастическое (F2α), так и расслабляющее воздействие (Е).

При эндометриозе относительно высокая базальная концентрация эстрадиола может быть связана с тем, что эндометриоидные имплантаты обладают (в отличие от нормального эндометрия) возросшей ароматазной активностью, недостаточно контролируемой ФСГзависимыми механизмами. Ароматаза — фермент, способствующий образованию эстрогенов из андрогенов — в основном эстрона из андростендиона и, в меньшей степени, эстрадиола из тестостерона. В норме активность ароматазы контролируют несколько механизмов, из которых в приложении к яичникам важнейшим служит регуляция, осуществляемая ФСГ. Поэтому у здоровых женщин репродуктивного возраста на фоне относительно низкого уровня ФСГ в ранней фоллиновой фазе цикла отмечают и относительно низкую концентрацию эстрадиола, обусловленную снижением ароматазной активности в яичниках.

У больных эндометриозом в ранней фолликулиновой фазе, несмотря на такие же, как у здоровых лиц, значения ФСГ, базальный уровень эстрадиола оказывается более высоким изза повышенной активности ароматазы в эндометриоидных имплантатах. Высокий уровень ароматазной активности в очагах эндометриоза может поддерживаться стимулирующим влиянием на этот фермент простагландинов Е, усиленно образующихся под влиянием некоторых цитокинов (ИЛ1β, фактор некроза опухолейα), интенсивно синтезирующихся в зоне воспаления в очагах эндометриоза. В свою очередь, локальное возрастание эстрадиола и эстрона, обусловливаемое повышенной ароматазной активностью, также способствует усиленному образованию простагландинов Е. Это обеспечивает самоподдержание процесса усиленной продукции эстрогенов в очагах эндометриоза и фактически делает его независимым от циклических колебаний ФСГ, служащих в норме основным активатором ароматазной активности в яичниках. И чем более обширна площадь и выраженней глубина эндометриозных поражений, тем в большей степени проявляют себя описываемые процессы.

Произошедшее в последние годы выяснение патологической значимости отклонений (повышения) активности ароматазы и вызываемой этим ферментом абсолютной и/или относительной гиперэстрогении у больных с эндометриозом обусловило обоснование использования ингибиторов ароматазы (анастрозол, летрозол) в качестве антиэстрогенных средств для терапии как самого эндометриоза, так и для восстановления естественной фертильности при этом заболевании. В России такие препараты ещё не получили распространения в клинической практике для лечения именно эндометриоза, хотя они уже достаточно долго используются как антиэстрогенные средства при терапии эстрогензависимых опухолей (анастрозол, летрозол).

Дисбаланс половых гормонов, вызывающих функциональное трубное бесплодие, может быть следствием нарушения уровня и секреции гонадотропинов. При эндометриозе разных локализаций можно наблюдать недостаточные пиковые подъёмы ЛГ, а также беспорядочные выбросы ЛГ и ФСГ в лютеиновую фазу, сопровождаемые нарушением нормальной динамики образования гормонов яичников с преобладанием продукции эстрогенов.

Помимо гиперэстрогении и дисбаланса гонадотропинов другой предпосылкой для дискоординированной деятельности маточных труб при эндометриозе служит нарушение продукции и соотношения между простагландинами Е и F2α, которое характеризуется относительным возрастанием спастических эффектов простагландинов F2α. Причиной этого становится сам воспалительный процесс, в условиях которого наблюдают усиление метаболизма арахидоновой кислоты и активацию образования простагландинов всех классов в постоянно меняющихся соотношениях, не соответствующих их нормативным значениях в физиологических условиях.

В некоторых случаях (по разным данным, от 3,5 до 37%) бесплодие при эндометриозе имеет явно ановуляторное происхождение или связано с НЛФ, что подтверждается при оценке овуляторной функции и/или измерении уровня прогестерона во 2й фазе цикла. Одной из вероятных причиной этого может становиться базальная гиперэстрогения, спровоцированная повышенной ароматазной активностью в эндометриоидных тканях. Относительно высокий уровень эстрогенов в 1й фазе цикла по принципу обратной связи обусловливает либо торможение продукции ФСГ (замедляется созревание фолликулов), либо способствует тенденции к преждевременному пику ЛГ (следствием этого становится лютеинизация неовулировавшего фолликула), либо сопровождается хаотичными колебаниями ФСГ и ЛГ (подобный дисбаланс гонадотропинов во 2й фазе цикла ведёт к НЛФ, характеризующейся задержкой трансформации эндометрия из пролиферативной фазы в секреторную на фоне относительной прогестероновой недостаточности).

Повышенный уровень эстрогенов при эндометриозе может провоцировать и гиперпролактинемию, наблюдаемую у отдельных больных. Связь гиперэстрогении с гиперпролактинемией находит подтверждение в экспериментальных наблюдениях, позволивших установить, что эстрогены способны усиливать секрецию пролактина, не только стимулируя пролактофоры в гипофизе, но и блокируя секрецию дофамина и его агонистов. В свою очередь, возникающая на фоне эндометриоза гиперпролактинемия может оказывать следующие эффекты.

• Под влиянием избытка пролактина тормозится влияние гонадотропинов на стероидогенез в яичниках за счёт конкурентного связывания пролактина с рецепторами к ФСГ и ЛГ. При эндометриозе в этом случае в большей степени будет ослабляться продукция прогестерона, так как уровень эстрогенов остаётся достаточно высоким за счёт их продолжающегося активного образования в эндометриоидных гетеротопиях под влиянием ароматазы. Данный механизм служит очевидной предпосылкой для НЛФ.
• Повышение уровня пролактина тормозит гонадотропинсекретирующую функцию гипофиза, блокируя спонтанный пик секреции ЛГ. Последствием таких изменений становится хроническая ановуляция.
• Избыток пролактина снижает чувствительность гипоталамуса к эстрогенам, что приводит к нарушению цирхорального ритма секреции гипоталамического ГнРГ, т.е. к гипоталамогипофизарной дисфункции, последствием которой может быть как хроническая ановуляция, так и НЛФ. В дополнение к описанным вероятным механизмам инфертильности при эндометриозе некоторые исследователи добавляют ещё и иммунную теорию. Согласно иммунологической концепции бесплодия при эндометриозе, на фоне этого заболевания можно отметить следующие иммунопатологические процессы.
• Продукты тканевой деградации, образующиеся при циклической трансформации эндометрия, не выводятся полностью из организма (в норме их выведение обеспечивает отторжение слизистой оболочки во время менструации), а фагоцитируются и резорбцируются тканевыми макрофагами, окружающими очаги эндометриоза. Это способствует индукции аутоиммунных реакций против тканей эндометрия, содержащих такие макрофаги. Последствием воздействия аутоантител может стать повреждение рецепторного аппарата эндометрия, обеспечивающего нидацию оплодотворённой яйцеклетки.
• В условиях воспаления локально образующиеся биологически активные вещества и цитокины активируют перитонеальные макрофаги, которые препятствуют реализации функции сперматозоидов за счёт их фагоцитоза и/или инактивации цитотоксическими медиаторами.