 |
Нтидиуретический гормон (вазопрессин)
|
|
|
|
Строение
Представляет собой пептид, включающий 9 аминокислот, с периодом полураспада 2-4 минуты.
Синтез
Осуществляется в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Отсюда в точку секреции (заднюю долю гипофиза) вазопрессин отправляется в виде прогормона, состоящего из двух частей – собственно АДГ и нейрофизина. В ходе транспортировки происходит процессинг – гидролиз проАДГ на зрелый гормон и белок нейрофизин.
Регуляция синтеза и секреции
Уменьшают: этанол, глюкокортикоиды.
Активируют:
· эмоциональный и физический стресс,
· никотин, ангиотензин II, интерлейкин 6, морфин, ацетилхолин,
· активация барорецепторов сердца и каротидного синуса при снижении объема крови в сосудистом русле (кровопотери, обезвоживание),
· возбуждение осморецепторов гипоталамуса и печени из-за повышения осмолярности плазмы при обезвоживании, почечной или печеночной недостаточности, накоплении осмотически активных веществ (глюкоза),
В зрелом и пожилом возрасте количество осморецепторов снижается. Следовательно, снижается чувствительность гипоталамуса к повышению осмолярности и возрастает вероятность хронического обезвоживания.
Регуляция секреции и эффекты антидиуретического гормона
Механизм действия
Зависит от рецепторов:
1. Кальций-фосфолипидный механизм, сопряжен
· с V1-рецепторами гладких мышц артериол, печени, тромбоцитов,
· с V3-рецепторами аденогипофиза и структур головного мозга.
2. Аденилатциклазный механизм – с V2-рецепторами почечных канальцев.
Мишени и эффекты
Почки
Увеличивает реабсорбцию воды в эпителиоцитах дистальных канальцев и собирательных трубочек, благодаря "выставлению" на мембрану транспортных белков для воды – аквапоринов:
|
|
|
· через аденилатциклазный механизм вызывает фосфорилирование молекул аквапоринов (только тип 2,AQP2), их взаимодействие с белками микротубул и путем экзоцитоза встраивание аквапоринов в апикальную мембрану,
· по тому же механизму стимулирует синтез аквапоринов de novo.
Сосудистая система
Поддерживает стабильное давление крови, стимулируя тонус сосудов:
· повышает тонус гладких мышц сосудов кожи, скелетных мышц и миокарда (в меньшей степени),
· повышает чувствительность механорецепторов в каротидных синусах к изменениям артериального давления,
Иные эффекты
Метаболические эффекты
Избыточное количество вазопрессина в крови:
· у голодных животных в печени активирует гликогенолиз, что вызывает выход глюкозы в кровь,
· у сытых животных в печени стимулирует гликолиз, который здесь является началом синтеза ТАГ и холестерола,
· усиливает секрецию глюкагона,
· понижает липолитический эффект катехоламинов в жировой ткани,
· усиливает секрецию АКТГ и, следовательно, синтез глюкокортикоидов.
В целом эффект вазопрессина на гормональный и метаболический статус организма сводится к гипергликемии и накоплению липидов.
Головной мозг
· участвует в механизмах памяти и поведенческих аспектах стресса,
· через V3-рецепторы стимулирует в кортикотрофах секрецию АКТГ и пролактина,
· повышает болевой порог чувствительности,
· повышение концентрации вазопрессина и дисбаланс вазопрессин/окситоцин отмечается при депрессии, тревоге, шизофрении, аутизме, расстройствах личности. В эксперименте вазопрессин вызывает у крыс агрессивное поведение и тревожность.
Костная ткань
Поддерживает обновление структур и минерализацию кости, усиливая активность как остеобластов, так и остеокластов.
Сосудистая система
|
|
|
Влияет на гемостаз, в целом повышая вязкость крови:
· в эндотелии вызывает образование фактора Виллебранда, антигемофильного глобулина А (фактора свертывания VIII) и тканевого активатора плазминогена (t-PA),
· в печени также повышает синтез VIII фактора свертывания,
· усиливает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов.
Патология
Гипофункция
Проявляется в виде несахарного диабета (diabetes insipidus – безвкусный диабет), частота примерно 0,5% всех эндокринных заболеваний. Проявляется большим объемом мочи до 8 л/сутки, жаждой и полидипсией, сухостью кожи и слизистых, вялостью, раздражительностью.
Существуют разные причины гипофункции:
1. Первичный несахарный диабет – дефицит АДГ при нарушении синтеза или повреждениях гипоталамо-гипофизарного тракта (переломы, инфекции, опухоли);
2. Нефрогенный несахарный диабет:
· наследственный – нарушение рецепции АДГ в канальцах почек,
· приобретенный – заболевания почек, повреждение канальцев солями лития при лечении больных психозами.
3. Гестагенный (при беременности) – повышенный распад вазопрессина аргинин-аминопептидазой плаценты.
4. Функциональный – временное (у детей до года) повышение активности фосфодиэстеразы в почках, приводящее к нарушению действия вазопрессина.
Гиперфункция
Синдром неадекватной секреции – при образовании гормона какими-либо опухолями, при заболеваниях мозга. Появляется риск водной интоксикации и дилюционная гипонатриемия.
Дефицит АДГ, вызванный дисфункцией задней доли гипофиза, а также нарушениями в системе передачи гормонального сигнала, приводит к развитию несахарного диабета. При этом происходит нерегулируемая экскреция воды, а наиболее опасным последствием является дегидратация организма.
Под названием "несахарный диабет" объединяют заболевания с разной этиологией. Так,
598
Рис. 11-32. Биологическое действие АДГ в клетках почечных канальцев. 1 - АДГ связывается с мембранным рецептором V2, вызывая активацию аденилатциклазы (АЦ) и образование цАМФ; 2 - цАМФ активирует протеинкиназу, фосфорилирующую белки; 3 - фосфорилированные белки индуцируют транскрипцию гена белка аквапорина; 4 - аквапорин встраивается в мембрану клетки почечного канальца.
|
|
|
основными причинами центрального несахарного диабета могут быть генетические дефекты синтеза препро-АДГ в гипоталамусе, дефекты процессинга и транспорта проАДГ (наследственная форма), а также повреждения гипоталамуса или нейрогипофиза (например, в результате черепно-мозговой травмы, опухоли, ишемии). Нефрогенный несахарный диабет возникает вследствие мутации гена рецептора АДГ типа V2 (наследственная форма), следствием которого является неспособность почек реагировать на гормон. Основное проявление несахарного диабета - гипотоническая полиурия, т.е. выделение большого количества мочи низкой плотности. Снижение секреции АДГ приводит также к усиленному потреблению воды. Диагностические критерии несахарного диабета: выраженная полиурия (до 20 л в сутки, плотность мочи <1,010, в норме - 1,020).
Репликация теломер. Теломеры — концевые участки хромосом. Теломерные участки хромосом характеризуются отсутствием способности к соединению с другими хромосомами или их фрагментами и выполняют защитную функцию.
У большинства эукариот теломеры состоят из специализированной линейной хромосомной ДНК, состоящей из коротких тандемных повторов. В теломерных участках хромосом ДНК вместе со специфически связывающимися с теломерными ДНК-повторами белками образует нуклеопротеидный комплекс — конститутивный (структурный) теломерный гетерохроматин. Теломерные повторы — весьма консервативные последовательности, например повторы всех позвоночных состоят из шести нуклеотидов TTAGGG, повторы всех насекомых — TTAGG, повторы большинства растений — TTTAGGG.
В каждом цикле деления теломеры клетки укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого конца. Она в состоянии лишь добавлять нуклеотиды к уже существующей 3’-гидроксильной группе. По этой причине ДНК-полимераза нуждается в праймере, к которому она могла бы добавить первый нуклеотид. Данный феномен носит название концевой недорепликации и является одним из важнейших факторов биологического старения. Тем не менее, вследствие этого явления теломеры должны укорачиваться весьма медленно - по несколько (3-6) нуклеотидов за клеточный цикл, т.е. за количество делений, соответствующее пределу Хейфлика, они укоротятся всего на 150-300 нуклеотидов.
|
|
|
В настоящее время предложена эпигенетическая теория старения, которая предполагает, что эрозия теломер ускоряется в десятки и сотни раз из-за рекомбинаций в их ДНК, вызванных функционированием клеточных систем репарации ДНК. Активность данных систем инициируется повреждением ДНК, обусловленном прежде всего дерепрессирующимися с возрастом мобильными элементами генома, что и предопределяет старение как биологический феномен.
Существует специальный фермент — теломераза, который при помощи собственной РНК-матрицы достраивает теломерные повторы и удлиняет теломеры. В большинстве дифференцированных клеток теломераза заблокирована, однако активна в стволовых и половых клетках.
Амплификация - лат. amplificatio - увеличение, распространение.
Экзаменационный билет №9
1.Субстратное фосфорилирование: сущность, биологическое значение процесса, примеры. Особенности метаболизма в эритроцитах и лейкоцитах.
2. Катаболизм пуриновых нуклеотидов. Резервные пути реутилизации пуриновых нуклеотидов. Подагра.
Задача.
Результат анализа мочи: суточный объём – 5,8 л, цвет – светло-жёлтый, прозрачность – полная, плотность – 1035 кг/м3, реакция – кислая, осадок – нет, белок – нет, глюкоза – (+), кетоновые тела – нет, 17-кетостероиды - ↑, цилиндры – отсутствуют, эпителий почек – 0-1×', эритроциты – отсутствуют, лейкоциты – 2-3×', кристаллы – отсутствуют. Имеются ли отклонения от нормы у данного пациента?
Зав. кафедрой, профессор __________________________ Микашинович З.И.
«___»___________________ 2018 г.
|
|
|
