 |
Контрольные вопросы. Лекция 13. Система GMP производства и контроля качества лекарственных средств. План лекции
|
|
|
|
Контрольные вопросы
1. От чего зависят технологические приемы?
2. Каким образом отделяется целевой продукт?
3. Имеются ли различия в методе отделения от культуральной жидкости и накопленной биомассы конечного продукта?
4. Методы очистки вторичного метаболита.
5. В чем сущность метода ультрацентрифугирования?
Лекция 13
Система GMP производства и контроля качества лекарственных средств
Форма проведения лекции: информационная
План лекции
1. Основные понятия и термины технологии лекарственных препаратов
2. Правила организации производства и контроля качества лекарств, предусмотренные GMP, GLP, GCP.
1. Технология – наука о естественнонаучных и технических закономерностях производственного процесса. Технология обеспечивает внедрение новейшей и современных достижений науки, чтобы посредством научно обоснованных изменений методов производства достичь его высшей общественной эффективности.
Все сказанное в полной мере распространяется и на фармацевтическую технологию – на технологию лекарств, представляющую собой науку о теоретических основах и технических процессах приготовления лекарств и особой группы фармацевтических препаратов – суммарных по составу, называемых галеновыми.
Лекарства создаются из одного или нескольких исходных лекарственных средств (препаратов). Арсенал лекарственных препаратов (Medicamenta), которым располагает современная фармация, весьма значителен и разнообразен. Все они по своей природе являются или индивидуальными химическими веществами или препаратами, состоящими из нескольких или многих веществ, то есть суммарными препаратами.
|
|
|
В препаратах первой группы преобладают продукты направленного химического синтеза, иногда весьма сложного.
К этой же группе относятся природные фармакологически активные вещества, выделяемые в чистом виде из лекарственного растительного сырья (алкалоиды, гликозиды и др. ) или из сырья животного происхождения (адреналин, инсулин, пепсин и др. ) и природные антибиотики (пенициллин, стремтомицин, грамицилин и др. )
Вторая группа препаратов также обширна. Основными здесь являются галеновые препараты, приготовляемые в основном путем извлечения из природных лекарственных сырьевых материалов растительного происхождения и содержащие фармакологически активные вещества разной химической природы в комплексе со многими другими веществами (разные экстракты, настойки, некоторые сиропы, ароматные воды и др. ).
Особую подгруппу составляют так называемые новогаленовые препараты, представляющие собой также извлечения (подобно экстрактам и настойкам), но более или менее полно освобожденные от балластных веществ.
Лекарственные средства (препараты ) или их сочетания можно рассматривать как лекарства лишь после того, как им будет придано определенное состояние в соответствии с их назначением, путями введения в организм, дозами и с полным учетом их физических, химических и фармакологических свойств. Такое рациональное состояние (соответствующее агрегатное состояние, тип дисперсной системы, в необходимых случаях определенная геометрическая форма и др. ), в котором лекарственные препараты проявляют необходимое лечебное или профилактическое действие и становятся удобными для применения и хранения, называют лекарственной формой.
Таким образом, под лекарством следует понимать одно или сочетание нескольких лекарственных препаратов, облеченных в соответствующую лекарственную форму.
|
|
|
Поясним сказанное на конкретном примере: назначении врачом таблеток, содержащих фенилсалицилат и экстракт красавки. Разбирая эту пропись, мы можем говорить о свойствах таблеток, не касаясь их состава, например, насколько они прочны, как быстро они распадаются в воде, нет ли на них зазубрин, щероховатостей и других изъянов. Можно говорить о массе таблеток, отклонениях от средней массы. В данном случае мы характеризуем лишь лекарственную форму, называемой таблеткой. Что касается фенилсалицилата и красавки самих по себе, то их следует рассматривать как лекарственные препараты (один – индивидуальное вещество, другой – суммарный препарат), оказывающие каждый определенное терапевтическое действие. В целом же таблетки фенилсалицилата с экстрактом красавки - лекарство, применяемое в качестве дезинфицирующего и болеутоляющего средства.
Придаваемая препаратам лекарственная форма существенным образом отражается на их лечебном эффекте. Неудачно, то есть без учета физических и химических свойств исходных веществ, избранная форма применения может быть причиной того, что приготовленное лекарство или совсем не окажет должного воздействия на организм, или оно будет весьма незначительным. В результате ценные лекарственные препараты будут расходованы без какой-либо пользы для больного.
Нормирование качества лекарств:
Качество лекарств находится в прямой зависимости от качества исходных сырьевых материалов (содержание фармакологически активных веществ в растительном сырье) и исходных препаратов (содержание в них чистой лекарственной субстанции) и от должной их чистоты. Источниками загрязнений лекарственных препаратов могут быть прежде всего примеси материалов, из которых сделана аппаратура, применяемая для изготовления препаратов, а затем сырья, из которого он получен. Например, при производстве экстрактов для извлечения действующих веществ из лекарственного растительного сырья используются металлические перколяторы. Они могут быть причиной появления в экстракте примеси тяжелых металлов: свинца, железа и мышьяка. В исходном растительном сырье также присутствуют примеси минерального и органического происхождения, которые в той или иной степени отражаются на чистоте вытяжки. Наконец, качество экстракта как лекарственного препарата будет зависеть от должного содержания в сырье действующих веществ.
|
|
|
Качество лекарства в равной степени зависит и от способа его приготовления. Можно применять вполне доброкачественные препараты и тем не менее получить недоброкачественное лекарство. Например, можно взять траву горицвета с нормальной биологической активностью, но, нарушив температурный режим в процессе приготовления из нее настоя, получить лекарство с пониженной или утраченной биологической активностью.
Из сказанного очевидно, что качество применяемых лекарственных препаратов и сырья, а также способы изготовления лекарственных препаратов должны соответствовать определенным требованиям. Это необходимое нормирование осуществляется с помощью официальных руководств, называемых фармакопеями.
Термин «фармакопея» происходит от греческих слов pharmacon - лекарство, яд и poeio – делаю. Это название не сразу укоренилось за официальными документами, регулирующими качество лекарств. Вначале они назывались диспенсаториями и антидотариями. Термин «фармакопея» был впервые применен в сочинении, вышедшем в 1546 г. в Лионе.
Государственная фармакопея – свод, сборник обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество наиболее важных лекарственных средств, лекарств и лекарственных форм, применяемых современной медициной. Стандарт – слово английского происхождения и означает «образец», «норма».
В настоящее время фармакопеи существуют почти во всех странах; издаются правительственными органами, составляются с привлечением ученых, отражая достижения фармацевтической науки данного государства.
Первые фармакопеи издавались на латинском языке, общепринятом тогда для научных работ. Первая Российская фармакопея на русском языке была издана в 1866 г.
В своем первоначальном виду фармакопея была руководством по приготовлению лекарств. Со временем ее характер и содержание стали видоизменяться. Фармакопея стала не только приводить описание лекарственных форм и приготовление разных лекарств, но и описывать, а затем нормировать качество исходных лекарственных средств. Современная фармакопея стала, в основном, сборником стандартов на лекарственные средства, причем с четкой ориентацией на нормирование их качества и методов исследований. С другой стороны, в фармакопее ограничивалось общее количество частных статей при непрерывном увеличивающемся общем количестве лекарственных препаратов и отдельных прописей лекарств в виде той или иной лекарственной формы. Все вместе взятое предопределило в дальнейшем порядок формирования фармакопейной номенклатуры, а также объема и содержания нормирования технологии препаратов и лекарственных форм.
|
|
|
Нормирование конкретной технологии приготовления галеновых препаратов и лекарственных форм стало переноситься в регламенты. Фармакопея ограничивалась лишь изложением основных технологических принципов в виде общих групповых статей или, помимо общей статьи, в отдельных прописях нормировались только некоторые специфические параметры, например, количество вспомогательных веществ (в таблетках), концентрация спирта (в настойках и экстрактах), режим стерилизации, рН среды и стабилизаторы (в растворах для инъекций).
Среди обширного количества лекарственных средств, применяемых в современной медицине, имеется группа препаратов, физиологическое действие которых на организм проявляется уже при малых и весьма малых их разовых дозах. Такие лекарственные средства называются ядовитыми и сильнодействующими. Различие между ядовитыми и сильнодействующими средствами большей частью только количественное: первые применяются обычно в дозах порядка тысячных и десятитысячных долей грамма, а сильнодействующие - в сотых и десятых долях грамма. Какие лекарственные средства являются ядовитыми и какие должны рассматриваться как сильнодействующие – указываются в фармакопее. Все ядовитые лекарственные средства собраны в специальный список, называемой списком А, сильнодействующие – в список Б, помещенные в «Вводной части» фармакопеи.
2. В современных условиях рынок лекарственных средств является в полном смысле слова международным. Лекарство может производиться на одном континенте, а потребляться на другом. Потребитель отделен от производителя тысячами километров. Систематически возрастает разнообразие и лекарств, и лекарственных форм. Растет конкуренция между их производителями. Лекарственные средства производятся в странах с разным социальным строем, различиями в национальных традициях и обычаях; предприятия по производству лекарств могут работать в резко отличающихся климатических зонах и т. п.
|
|
|
Лекарственные средства относятся к тому виду продукции, оценить качество, эффективность и безопасность которого потребителю не всегда легко, так как дл этого нужны специализированные лаборатории.
Общеизвестно, что качество лекарственного средства гарантирует фармакопея, имеющая законодательный характер. Однако уже с середины 20 века появилась необходимость еще в одном документе. Этот документ (или точнее, свод документов) –GMP - Good Manufacturing Practice – хорошо (правильно) организованное производство (лекарственных средств) – не заменяет фармакопеи, а, дополняя ее, служит одной конечной цели – гарантировать потребителю высокое качество лекарственных средств. Если фармакопея относится непосредственно к лекарственному средству, то официальное название этого документа в переводе «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» - к предприятию, на котором производится лекарство.
Правила GMP – требования к регламенту производства лекарственных средств, обеспечивающему высокую культуру работы на предприятии в отношении всех выпускаемых лекарственных препаратов, - носят официальный характер и составляют перечень руководящих нормативных документов. Они обязательны для всех предприятий, выпускающие как готовые лекарственные средства, так и субстанции – биологически активные вещества, предназначенные для изготовления готовых лекарственных средств. Несоблюдение указанных правил ведет к налагаемым на предприятие санкциям, вплоть до его закрытия.
Впервые правила GMP были приняты в 1963 г. в США. Однако реальную международную значимость они приобрели в 1969 г., когда под эгидой ВОЗ около ста государств мира заключили многостороннее соглашение, приняв документ, который назывался «Система удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле». Подчеркивалось, что новый документ вводится «для оказания помощи органам здравоохранения импортирующих стран в оценке технического уровня производства и качества закупаемых ими лекарственных средств».
Принятие такого документа означало, что фармакопея в качестве единственного барьера, гарантирующего эффективность и безопасность лекарств, стала недостаточна. Поэтому потребовалось усиление контроля выпускаемой фармацевтической продукции. Заключенное соглашение давало определенные права и экспортерам лекарственных средств, стремящимся расширить рынок сбыта продукции. Однако экспортерам, чтобы воспользоваться этими правами, было необходимо выполнение трех условий:
· регистрация лекарственных средств в стране, где производится продукция;
· государственное инспектирование фармацевтических предприятий;
· правила GMP должны быть официально приняты.
В дальнейшем, с 1975 г. этот документ неоднократно совершенствовался. В настоящее время кроме международных правил GMP, принятых ВОЗ, существуют национальные правила GMP, принятые более чем в 30 странах (США, Великобритании, Японии и др. ), и региональные, например, правила GMP Европейского сообщества, Ассоциации стран Юго-Восточной Азии, Арабского Союза производителей фармпрепаратов и др.
По разным причинам эти документы несколько разнятся. Одна из причин этого, например, стремление облегчить реализацию продукции на внутреннем рынке (иногда временно) для того, чтобы получить возможность в дальнейшем выйти на международный рынок.
В России, как следует из федеральной целевой программы «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 гг. и на период до 2009 г. » одной из важнейших задач, связанных с развитием фармацевтической промышленности, являлась «разработка и внедрение национального отраслевого стандарта GMP». Эта работа велась с учетом введенного в 1992 г. руководящего нормативного документа (РД 64-125-91), относящегося к правилам GMP. В феврале 1998 г. этот документ был пересмотрен, дополнен некоторыми разделами и утвержден министром здравоохранения Российской Федерации (ОСТ 42-510-98).
|
|
|
