 |
Контрольные вопросы. Лекция 14. Система GMP производства и контроля качества лекарственных средств. План лекции
|
|
|
|
Контрольные вопросы
1. Каковы функции фармакопеи?
2. Сколько глав включает фармакопея?
3. В чем отличие фармакопеи от системы GMP?
4. Как определяется качество медицинских препаратов?
5. Какие препараты называются новогаленовыми?
Лекция 14
Система GMP производства и контроля качества лекарственных средств
Форма проведения лекции: информационная
План лекции
1. GMP – единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до получения готовых продуктов.
2. GLP.
3. GCP.
1. Правила GMP в их современном виде имеют сходную рубрикацию независимо от того, являются ли они национальными, региональными или международными, и состоят из восьми разделов.
В первом разделе – «Терминология» дается определение ключевых понятий, используемых в документе. Во избежание излишних дискуссий их уточнение необходимо в случае возникновения конфликтных ситуаций.
Начинается раздел с определения фармацевтического производства. Далее следуют определения таких понятий как процессы производства, мероприятия, помещения и т. д.
Во втором разделе – «Обеспечение качества» указаны обязательные мероприятия, включающие укомплектованность персоналом и наличие сотрудников, ответственных за качество продукции; регистрацию этапов производства; определяется порядок возврата серий продукции при нарушении ее качества; выяснение причин нарушений качества и т. д.
Третий раздел (с несколькими подразделами) касается персонала фармацевтического предприятия. В нем подчеркивается обязательность профильного образования для руководителя фармацевтического предприятия (но не владельца), обязательность четкого разграничения функций руководящих работников. Специально оговаривается порядок подготовки персонала, личная гигиена и поведение персонала особенно в «чистых» помещениях. Перечисляются правила пользования и поддержания в функциональном состоянии технологической одежды. Наконец, перечисляются инструкции для персонала, порядок доведения их до сведения работников и т. д.
|
|
|
В качестве примера повышенного внимания к персоналу фармацевтических предприятий, можно отметить, что в некоторых национальных правилах GMP предлагается даже предварительное тестирование и отбор работников «чистых» помещений по стереотипу: в определенных случаях предпочитаются флегматически, «делающие меньше лишних движений», но в то же время сангвиникам и холерикам никто не препятствует быть владельцами предприятий, коммерческими директорами и т. п.
Еще один пример – внимание к гигиене персонала. В некоторых национальных правилах GMP существует даже рекомендация о времени принятия душа – только после работы, так как после горячей воды возможно шелушение кожи, что противопоказано для работы в «чистых» помещениях.
Четвертый раздел правил GMP касается соответствия фармацевтическому производству зданий и помещений. В нем содержится свыше сорока требований, хотя такое требование, как обязательное расположение фармацевтического предприятия вне жилых зон и на большом расстоянии от других производств, отрицательно влияющих (вследствие загрязнения атмосферы и т. д. ) на качество фармацевтической продукции, выполнить очень трудно.
Правила GMP применительно к особенностям именно биотехнологического производства заключается в следующем. При работе с продуцентами-рекомбинантами принимаются меры предосторожности, предусмотренные специальными инструкциями. Это касается, в частности, систем вентиляции помещений, их изоляции и т. д.
|
|
|
Особые требования к биотехнологическому производству должны соблюдаться в антибиотической промышленности. Учитывая аллергенность беталактамных структур, рекомендуется производственные процессы, связанные с производством пенициллина его производных, вести в отдельных помещениях. Пенициллин по сравнению со многими другими выпускаемыми промышленностью антибиотиками малотоксичен. Однако аллергенность, как известно, проявляется при исключительно малых концентрациях вещества, поэтому микроколичества пенициллина при попадании в препараты других антибиотиков и вообще в другую продукцию могут вызвать нежелательные последствия. Для работы с пенициллином рекомендуется использовать отдельные емкости, трубопроводы и т. п.
Пятый раздел правил GMP относится к технологическому оборудованию, начиная с цеха ферментации, затем цеха химической очистки и т. д. Оборудование должно быть адекватно процессам, контрольно-измерительные приборы в соответствии с графиком должны подвергаться проверке. Ряд рекомендаций касается конструкций оборудования, его размещения и эксплуатации. В частности, обращается внимание на то, чтобы поверхности оборудования, соприкасающиеся с сырьем, полупродуктами и конечным продуктом, с ними не реагировали, не корродировали, выдерживали контакт с дезинфицирующими растворами.
Шестой раздел правил GMP касается процесса производства в целом. Большое внимание здесь уделяется исходному сырью (документация, условия хранения, контроль и т. д. ). Для биотехнологического производства особое значение имеют такие виды сырья, как компоненты комплексных питательных сред: кукурузный экстракт, хлопковая, гороховая мука и др. Согласно требованиям GMP сырье такого типа подвергается проверке на микробную контаминацию и хранится в отдельных помещениях - непроизводственных и неподвальных (т. е. не в сырых). Выдача серий (образцов) сырья для использования в производственном процессе регистрируется. Все это особенно важно для биотехнологического производства, учитывая трудность в стандартизации комплексных питательных сред.
В это раздел входит также важнейший пункт, в котором указано, что на предприятии обязателен постадийный контроль процесса, проводимый совместно работниками цехов и отдела технического контроля. При этом проверяются соответствие сырья, вспомогательных материалов и полупродуктов требованиям нормативно-технической документации, санитарное состояние цехов и рабочих мест, выполнение регламентированных технологических операций. Результаты по стадийного контроля фиксируются. Записи результатов проверки хранятся не менее года по истечении срока годности лекарственного средства, при изготовлении которого производилась проверка. Таким образом, работа предприятия, если она ведется в соответствии с правилами GMP, позволяет иметь все необходимые документы для выявления причин чрезвычайных происшествий, даже если они произошли давно.
|
|
|
Седьмой раздел правил GMP посвящен отделу технического контроля (ОТК). Указывается, что такой отдел обязателен для фармацевтического предприятия. Этот отдел контролирует не только готовый продукт, но, также сырье и полупродукты при передаче их из цеха в цех. Именно ОТК контролирует стабильность готового продукта, хранит образцы каждой серии готового продукта (не менее трех лет).
Восьмой раздел правил GMP имеет особое значение и называется «Валидация» (от англ. validation - ратификация, подтверждение).
Развернутая смысловая расшифровка названия этого раздела такова: «Оценка и документированное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукта установленным требованиям».
Валидация позволяет получить данные о соответствии технологического процесса регламенту, о соответствии качества готового продукта нормативно-технической документации. Оцениваются процесс, оборудование (его адекватность поставленной задаче), наконец, конечный продукт, пределы возможных отклонений в ведении процесса. Валидация завершается составлением отчета, на основании которого технологический процесс либо аттестуется, либо бракуется.
Валидация проводится для каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство как для стерильных, так и для нестерильных лекарственных средств.
|
|
|
Повторная валидация проводится по графику, ревалидация – при частичном изменении технологии уже существующего процесса (замене сырья, оборудования и др. ). Биотехнологическое производство имеет в этом отношении свою специфику, отличающую его от химико-технологического производства, например, на биотехнологическом предприятии может происходить замена штамма продуцента. Нередко это «дочерний» штамм, полученный генетиками из штамма, уже используемого предприятием, но образующий больше целевого продукта, т. е. более рентабельный.
Возникает вопрос: надо ли при этом проводить валидацию, которая требует определенной затраты сил, времени и средств?
Ответ однозначен: валидация обязательна. Более высокая активность нового продуцента означает наличие изменений в его метаболизме. Эти изменения могут приводить не только к большей продуктивности, но и к сдвигам в наборе и концентрации ряда метаболитов у продуцента. Схемы выделения и очистки целевого продукта, принятая согласно регламенту на предприятии, может в новых условиях оказаться неудовлетворительной, поэтому и процесс, и конечный продукт требуют валидации. То же в случаях, когда на предприятии заменяют ферментационную среду более продуктивной (или с менее дефицитными компонентами). Возможное изменение метаболизма продуцента требует валидации.
Используются термины «перспективная валидация» - перед внедрением технологического процесса в производство и «ретроспективная валидация» - анализ данных, полученных за определенное время с соответствующими выводами.
При валидации допускается эксперимент – моделирование условий, в которых проводится технологический процесс, в сторону приближения к экстремальным, например, повышение температуры в помещениях (конечно, в определенных пределах ) и т. п. Это позволяет выяснить границы отклонений, в пределах которых данный технологический процесс не будет влиять на качество выпускаемой продукции. Иногда такие эксперименты сочетаются с более частым отбором проб для анализа по сравнению с предприятиями в регламенте. В заключении отметим, что ВОЗ издано «Руководство по проведению валидации».
Правила GMP начинают постепенно распространяться практически на все стороны деятельности фармацевтического предприятия и продолжают постоянно совершенствоваться. С недавнего времени помимо указанных появились разделы: «Отходы», «Работа по контракту», «Рекламация и отзыв продукта», «Повышение культуры работы предприятия», «Конкурентноспособность».
|
|
|
В н. в. правила GMP приняты в 140 странах мира. В качестве примера соответствия правилам GMP производственных участков в нашей стране можно привести технологические линии по производству таблеток на предприятии «Акрихин», инъекционных препаратов на предприятии «Ферейн», технологические линии фармацевтического предприятии при Институте кардиологии.
2. Правила GLP (Good Laboratory Practice) – правильно и надлежащим образом организованные лабораторные испытания (доклинические или предклинические испытания нового препарата) – требуют не только точного соблюдения набора тестов, но и максимального возможной стандартизации условий при тестировании лекарственных средств. Достоверность результатов при работе с лабораторными животными должна быть обусловлена соблюдением многих требований, например, к подбору линейных животных, содержанию их на стандартной диете и т. п. Кроме того, животные в виварии должны быть размещены так, чтобы разного рода стрессорные воздействия на них были сведены к минимуму во избежание искажения результатов испытаний.
Новые, целенаправленно или случайно открытые вещества по спектру биологической активности могут изучаться в любых направлениях. Однако для проведения предклинических испытаний этих веществ и на добровольцах в клинике (с последующим внедрением в медицинскую практику) необходимо обязательное соблюдение правил GLP. Это дает возможность получить максимальную гарантию безопасности нового вещества при его последующем введении людям.
Новые лекарственные средства могут обладать видоспецифичностью и, несмотря на положительные результаты испытаний на животных, при клинических испытаниях на людях-добровольцах могут привести к летальному исходу.
В настоящее время существуют попытки замены экспериментов на животных (млекопитающих) разными биохимическими и биофизическими тестами с использованием ферментных систем, тканей и органов беспозвоночных. Подобные попытки в основном направлены на гуманизацию экспериментов.
В целом правила GLP составляют обширный пакет документов и уже имеют свою историю, а их разработка и совершенствование в разных направлениях продолжаются.
3. Аббревиатура GCP расшифровывается как Good Clinical Practice и означает «правильная или надлежащая организация клинических испытаний» (нового лекарственного препарата). По завершении предклинических испытаний нового биологически активного вещества с положительным результатом соответствующие официальные инстанции выдают разрешение на его испытание в клинике.
Касаясь правил GCP, необходимо подчеркнуть два основных аспекта - соблюдение максимальной безопасности для испытуемых и достижение максимальной достоверности результатов, получаемых на пациентах-добровольцах. Обязательно, чтобы те люди, кому вводится новый препарат, были проинформированы об этом и дали свое согласие на апробацию. Также они могут получить дополнительную информацию, в том числе и о праве на возмещение ущерба их здоровью в чрезвычайных случаях. За исключением специально оговоренных ситуаций испытания новых препаратов на детях запрещены.
В последние годы за рубежом и в России внедряется новая форма защиты прав пациентов. Организуются так называемые этические (общественные) комитеты, не подчиненные администрации лечебных учреждений, в которых проводятся испытания. В состав этих комитетов входят медики, юристы, священнослужители, представители власти. Их функции ограничиваются контролем за соблюдением прав пациентов-добровольцев, на которых испытываются новые препараты (в соответствии с правилами GCP). Рекомендаций относительно назначаемых схем и режимов лечения этические комитеты не дают.
Вопрос о достоверности результатов клинических испытаний является довольно сложным. Одна из проблем - исключения влияния личной заинтересованности тех, кто испытывает препарат. Причины такой заинтересованности могут быть различны, например, «давление» со стороны разработчиков препаратов, фирм - владельцев данных препаратов и др.
Одним из путей повышения достоверности результатов клинических испытаний является объединение материалов, получаемых коллективами независимых исследователей. Данные, полученные, например, в пяти клиниках (по сто случаев применения в каждой), позволяют сделать более достоверные выводы об эффективности и безопасности препарата, чем материалы, полученные на том же количестве больных, но водном учреждении. Разумеется, это лишь один из примеров проведения клинических испытаний в соответствии с правилами GCP. В целом проведение клинических испытаний фармацевтических препаратов регламентируется большим количеством взаимосвязанных документов. Изучение, испытание и производство фармацевтических препаратов жестко регламентируется, и новые препараты проходят все указанные стадии, находясь непосредственно под контролем вначале правил GLP, затем – GCP и, наконец, - GMP.
|
|
|
