 |
Лекция 4. Медиаторы нервной системы
|
|
|
|
Межклеточное взаимодействие реализуется не только с помощью хорошо изученных медиаторов, но и с помощью многочисленных веществ, которые в низких концентрациях изменяют внутриклеточные биохимические процессы в нейронах, активируют глиальные клетки, изменяют реакцию нейрона на медиатор. Все эти вещества принято называть «информационными субстанциями». Химическая передача сигналов в нервной системе может происходить как по «анатомическому адресу» (реализуется в синапсах с помощью классических медиаторов) так и по «химическому адресу». В последнем случае клетки синтезируют и выделяют в межклеточную жидкость или кровь различные информационные субстанции, направляющиеся путем медленного диффузного перемещения к клеткам-мишеням, которые могут находиться на значительном расстоянии от места синтеза вещества.
Изучение медиаторных процессов входит в круг задач нейрохимии, которая в последние десятилетия добилась значительных успехов в понимании глубинных механизмов работы нервной системы в норме и патологии. Достижениия нейрохимии легли в основу развития нейро- и психофармакологии, нейро-и психоэндокринологии.
Информационные субстанции нервной системы можно классифицировать по разным признакам. Мы ограничимся разделением их на две группы: 1) классические медиаторы, выделяющиеся в пресинаптическом окончании и непосредственно передающие возбуждение в синапсе и 2) модуляторы, или регуляторные пептиды, изменяющие реакцию клетки на классические медиаторы или другие формы активности нервных клеток (хотя некоторые из них могут выполнять и передаточную функцию).
Классические медиаторы
Ацетилхолин (АХ) – один из первых изученных медиаторов. Его молекула состоит из азотсодержащего вещества холина и остатка уксусной кислоты. АХ работает в качестве медиатора в трех функциональных блоках нервной системы: 1) в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры (синтезируется в мотонейронах); 2) в периферической части ВНС (синтезируется в преганглионарных симпатических и парасимпатических нейронах, постганглионарных парасимпатических нейронах); 3) в больших полушариях, где холинэргические системы представлены нейронами некоторых ретикулярных ядер моста, интернейронами полосатого тела, нейронами ядер прозрачной перегородки. Аксоны этих нейронов направляются к различным структурам переднего мозга, в первую очередь, в новую кору и гиппокамп. Результаты последних исследований показывают, что холинэргическая система играет важную роль в процессах обучения и памяти. Так, в мозге умерших людей, страдавших болезнью Альцгеймера, наблюдается резкое снижение количества холинэргических нейронов в больших полушариях.
|
|
|
Синаптические рецепторы к АХ разделяются на никотиновые (возбуждаются АХ и никотином) и мускариновые (возбуждаются АХ и токсином мухомора мускарином). Никотиновые рецепторы открывают натриевые каналы и приводят к формированию ВПСП. Они расположены в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры, в вегетативных ганглиях и немного – в ЦНС. Наиболее чувствительны к никотину вегетативные ганглии, поэтому первые попытки курения приводят к выраженным вегетативным проявлениям – перепады артериального давления, тошнота, головокружение. По мере привыкания сохраняются в основном симпатическое действие. Никотиновые рецепторы присутствуют и в ЦНС, благодаря чему никотин, являясь психоактивным веществом, оказывает центральное стимулирующее действие. Антагонисты никотиновых рецепторов – соединения, подобные яду кураре - действуют в основном на нервно-мышечные синапсы, вызывая паралич скелетной мускаулатуры. Мускариновые рецепторы расположены в синапсах вегетативных постганглионарных (в основном парасимпатических) нейронов, в ЦНС. Их возбуждение может открывать как калиевые, так и натриевые каналы. Классический антагонист мускариновых рецепторов – атропин, вызывающий симпатические эффекты, двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации. Инактивация АХ осуществляется ферментом ацетилхолинэстеразой. Обратимые блокаторы этого фермента улучшают нервно-мышечную передачу и используются в неврологической практике, необратимые – вызывают опасные отравления (хлорофос, нервно-паралитические газы).
|
|
|
Биогенные амины (БА) -группа медиаторов, имеющих в своем составе аминогруппу. Разделяются на катехоламины (норадреналин, дофамин) и серотонин.
Норадреналин (НА) в периферической НС синтезируется в нейронах симпатических ганглиев, в ЦНС – в голубом пятне и межножковом ядре среднего мозга. Аксоны клеток этих ядер широко распространены в различных структурах головного и спинного мозга. Возбуждение адренорецепторов может увеличивать как натриевую проводимость (ВПСП), так и калиевую (ТПСП). Агонистами НА-эргических синапсов являются эфедрин и др. средства от бронхиальной астмы, сосудосуживающие препараты - нафтизин, галазолин. Антагонисты – средства, использующиеся для снижения артериального давления (адреноблокаторы).
В ЦНС эффектами НА являются:
- повышение уровня бодрствования;
- тормозная регуляция сенсорных потоков, обезболивание;
- повышение уровня двигательной активности;
- повышение агрессивности, стенические эмоции во время стрессовых реакций (азарт, удовольствие от риска, преодоления усталости). При некоторых формах депрессии отмечается снижение уровня НА, а многие антидепрессанты стимулируют его образование.
Дофамин (ДА) – непосредственный предшественник НА. Функционирует в ЦНС, где выделяют три основных ДА-эргических системы:
1) черная субстанция – полосатое тело. Основная функция этой системы – поддержание общего уровня двигательной активности, обеспечение точности выполнения моторных программ, устранение лишних движений. Недостаточность дофамина в этой системе ведет к развитию паркинсонизма;
|
|
|
2) ретикулярные ядра покрышки среднего мозга – КБП (новая, старая, древняя). Регулирует эмоциональные и мыслительные процессы, «отвечает» за положительные эмоции, которые чаще всего связаны с удовольствием от движений, обеспечивает упорядоченность и системность мыслительных процессов. Недостаточность в этой системе может приводить к развитию депрессий, избыточная активность (в частности, большое количество ДА рецепторов) наблюдается при некоторых формах шизофрении;
3) гипоталамус - гипофиз. Участвует в регуляции гипоталамо–гипофизарной системы (в частности, ДА тормозит секрецию пролактина), вызывает торможение центров голода, агрессивности, полового поведения, возбуждение центра удовольствия.
Средства, блокирующие рецепторы к дофамину, используются в медицине в качестве нейролептиков. Такие опасные психоактивные вещества, как психостимуляторы и кокаин, усиливают действие ДА (увеличивают выброс или блокируют обратный захват медиатора).
Серотонин относится к той же химической группе, что и катехоламины. Серотонин является не только медиатором, но и тканевым гормоном с многочисленными функциями: вызывает изменение просвета кровеносных сосудов, усиливает моторику ЖКТ, тонус матки, бронхиальных мышц, выделяется из тромбоцитов при ранении сосудов и способствует остановке кровотечения, является одним из факторов воспаления. В ЦНС синтезируется в ядрах шва. Аксоны серотонинэргических нейронов заканчиваются в полосатом теле, новой коре, структурах лимбической системы, ядрах среднего мозга, спинном мозге. Из этого следует, что серотонин влияет практически на все функции мозга. Действительно, установлено участие серотонина в регуляции уровня бодрствования, работе сенсорных систем, обучении, эмоционально-мотивационных процессах. В системе сон-бодрствование серотонин конкурирует с катехоламинами, вызывая снижение уровня бодрствования (ядра шва – один из центров сна). В сенсорных системах серотонин оказывает тормозящее действие, чем объясняется его противоболевой эффект (в задних рогах спинного мозга активирует тормозные нейроны). В корковых зонах сенсорных систем ограничивает избыточное распространение сенсорных сигналов, обеспечивая «фокусировку» сигнала. Блокада этого механизма может сильно исказить процессы восприятия, вплоть до возникновения иллюзий и галлюцинаций. Сходное действие серотонин оказывает в ассоциативных зонах коры, «организуя» интегративные процессы, в частности, мышление. Участвует в процессах обучения, причем в большей степени, если выработка рефлексов связана с положительным подкреплением (вознаграждение), тогда как норадреналин способствует закреплению тех форм поведения, которые направлены на избегание наказания. В эмоционально-мотивационной сфере серотонин оказывает успокаивающее действие (снижение тревожности, аппетита). Представляет интерес одна из групп веществ, блокирующих серотониновые рецепторы - производные лизергиновой кислоты (алкалоиды спорыньи). Используются в медицине (стимуляция матки, при мигрени) и являются действующим началом галлюциногенов (ЛСД – синтетический галлюциноген).
|
|
|
Инактивация серотонина, как и других биогенных аминов, происходит под действием фермента моноаминоксидазы (МАО). Интересно, что такая психологическая особенность людей, как стремление к поиску новых сильных ощущений, может быть связана с малым количеством этого фермента в ЦНС. Ингибиторы МАО или ингибиторы обратного захвата серотонина используются в медицине в качестве антидептессантов.
Аминокислотные медиаторы (АК). Более 80% нейронов ЦНС используют аминокислотные медиаторы. АК достаточно просты по своему составу, характеризуются большей специфичностью синаптических эффектов (имеют либо возбуждающие – глутаминовая и аспарагиновая кислоты, либо тормозные свойства – глицин и ГАМК).
Глутаминовая кислота (ГК) – основной возбуждающий медиатор ЦНС. Имеется в любой белковой пище, но пищевая ГК в норме очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что защищает мозг от сбоев в его деятельности. Практически вся ГК, необходимая мозгу, синтезируется в нервной ткани. Однако при употреблении в пищу большого количества солей ГК может наблюдаться ее нейротропное действие: происходит активация ЦНС, и это используют в клинике, назначая глутамат в таблетках (2-3г) при задержках психического развития или истощении нервной системы. Глутамат широко применяется в пищевой промышленности как вкусовая добавка, и входит в состав пищевых концентратов, колбасных изделий и пр. (имеет мясной вкус). При одномоментном употреблении с пищей 10-30г глутамата может произойти избыточное возбуждение сосудодвигательного центра, повышается АД, учащается пульс. Это опасно для здоровья, особенно для детей и людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Антагонисты ГК, например калипсол (кетамин), используются в клинике как мощные анальгетики и средства для быстрого наркоза. Побочный эффект – появление галлюцинаций. Некоторые вещества этой группы являются сильными галлюциногенными наркотиками.
|
|
|
Инактивация ГК происходит путем захвата астроцитами, где происходит ее превращение в аспарагиновую кислоту и ГАМК.
Гамма-аминомасляная (ГАМК) – непищевая АК (полностью синтезируется в организме). Играет важную роль во внутриклеточном метаболизме; лишь небольшая часть ГАМК выполняет медиаторные функции. Является медиатором мелких тормозных нейронов, широко распространенных в ЦНС. Этот медиатор используют также клетки Пуркинье, нейроны бледного шара. На постсинаптической мембране открывает Ка+ и Cl- - каналы. У рецепторов к ГАМК сложная структура, они имеют центры, связывающиеся с другими веществами, что приводит к изменению эффектов медиатора. Такие вещества используются как седативные и транквилизаторы, снотворные, противоэпилептические, средства для наркоза. Иногда все эти эффекты может вызывать одно и то же вещество в зависимости от дозы. Например, барбитураты, которые используются для наркоза (гексенал), при тяжелых формах эпилепсии (бензонал, фенобарбитал). В меньших дозах действуют как снотворные, но используются ограниченно, поскольку нарушают нормальную структуру сна (укорачивают парадоксальную фазу), после такого сна долго сохраняется заторможенность и нарушение координации движений. Длительное применение барбитуратов вызывает наркотическую зависимость. Алкоголь усиливает действие барбитуратов, легко возникает передозировка, приводящая к остановке дыхания. Другая группа агонистов ГАМК- бензодиазепины. Они действующие более избирательно и мягко, в качестве снотворных увеличивают глубину и продолжительность сна (реланиум, феназепам). В больших количествах также вызывают заторможенность после сна. Агонисты ГАМК используются как транквилизаторы (успокаивающие) или анксиолитики (снижающие тревожность). Возможно формирование зависимости. Лекарства на основе ГАМК используются в качестве мягких психостимуляторов при возрастных изменениях, сосудистых заболеваниях, умственной отсталости, после инсультов и травм. Они действуют за счет улучшения работы интернейронов и относятся к группе ноотропов, улучшающих обучение и память, повышающие устойчивость ЦНС к неблагоприятным воздействиям, восстанавливающие нарушенные функции мозга (аминалон, пантогам, ноотропил). Как и все нейротропные препараты, должны применяться только по строгим медицинским показаниям.
Глицин – тормозной медиатор, но менее распространенный, чем ГАМК. Глицинэргические нейроны в основном тормозят мотонейроны и предохраняют их от перевозбуждения. Антагонистом глицина является стрихнин (яд, вызывающий судороги и удушье). Глицин используют как успокаивающее и улучшающее мозговой метаболизм средство.
Модулирующие медиаторы
Пурины – вещества, содержащие аденозин. Влияют на пресинаптическую мембрану, уменьшая выброс медиатора. Такое же действие оказывают АТФ, АДФ, АМФ. Физиологическая роль заключается в защите нервной системы от истощения. Если заблокировать эти рецепторы, активируются многие медиаторные системы, нервная система будет работать «до упора». Таким действием обладают кофеин, теобромин, теофиллин (кофе, чай, какао, орехи кола). При большой дозе кофеина быстро истощаются запасы медиаторов, наступает «запредельное торможение». При постоянном введении кофеина количество пуриновых рецепторов увеличивается, поэтому отказ от кофе вызывает депрессию и сонливость.
Пептидные медиаторы – вещества, состоящие из коротких аминокислотных цепочек.
Вещество Р (от англ.powder - порошок: его выделили из сухого порошка спинного мозга коров). Вырабатывается в нейронах спинальных ганглиев, участвующих в проведении болевых импульсов. В нейронах задних рогов спинного мозга вещество Р работает вместе с глутаминовой кислотой как классический медиатор, передавая болевые сигналы. Обнаруживается в чувствительных окончаниях кожи, откуда выделяется при повреждении, вызывая воспалительный процесс. Вырабатывается также некоторыми интернейронами ЦНС, выполняя функцию модулирующего медиатора.
Опиоидные пептиды – вещества, подобные опиуму. Опиум – алкалоид снотворного мака. Действующее вещество - морфин, вызывающий обезболивание (через задние рога спинного мозга), эйфорию (стимуляция центра удовольствия гипоталамуса), засыпание (торможение стволовых структур). Передозировка ведет к торможению дыхательного центра. Такое быстрое и сильное действие морфина связано с тем, что в ЦНС имеются рецепторы к опиатам, которые были обнаружены в 70-х годах 20 века. Позже были открыты несколько разновидностей опиоидных пептидов. Основной механизм их действия – пресинаптическое торможение выделения медиаторов. Биохимические процессы в клетке очень быстро приспосабливаются к действию опиатов, и для достижения эффекта нужна все большая доза. При отказе от морфина нейроны имеют «запас» веществ, облегчающих передачу сигналов, поэтому болевые и другие импульсы проводятся очень интенсивно, что обусловливает наступление «ломки» при абстинентном синдроме. Морфин с XIX века широко применяли для обезболивания, особенно во время войн в госпиталях. Побочным эффектом было формирование зависимости. Синтез героина стал результатом попыток создать менее опасное обезболивающее средство. Он был в 10 раз активнее морфина, но вскоре оказалось, что скорость привыкания к героину еще выше, чем к морфину, и в 20–е годы героин был запрещен для применения, перейдя в разряд наркотиков. Морфиноподобные препараты применяются для обезболивания в самых тяжелых случаях (наркотические анальгетики). Кроме морфина, используется кодеин (тоже алкалоид мака), обладающий противокашлевым эффектом.
Кроме перечисленных, функции модулирующих медиаторов выполняют некоторые гипоталамические, гипофизарные и тканевые гормоны. Например, тиролиберин вызывает эмоциональную активацию, повышение уровня бодрствования, стимулирует дыхательный центр. Холецистокинин – вызывает тревожность и страх. Вазопрессин – активирует запоминание. АКТГ – стимулирует внимание и улучшает обменные процессы в нервных клетках. Существуют нейропептиды, избирательно управляющие половым поведением, пищевой мотивацией, терморегуляцией. Все они образуют сложную иерархическую систему взаимодействий, тонко регулирующую работу ЦНС.
Лекция 5. ОСОБЕННОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ. ЛИКВОР И ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР
Кровоснабжение головного и спинного мозга
Работа мозга связана с большими энергетическими затратами. Головной мозг составляет около 2 % от массы тела, однако 15 % крови, выбрасываемой сердцем в аорту за одно сокращение, поступает в сосуды головного мозга. Нарушение мозгового кровообращения неизбежно сказывается на функционировании нервной системы.
Головной мозг снабжается артериальной кровью из двух основных источников – внутренних сонных артерий, отходящих от общих сонных артерий, берущих начало от дуги аорты, и от позвоночных артерий, отходящих от подключичных артерий. Общие сонные и подключичные артерии берут начало от дуги аорты.
Внутренние сонные артерии – крупные сосуды, их диаметр – около 1 см. Они входят в полость черепа через яремные отверстия в височных костях, проходят через твердую мозговую оболочку, разветвляются и кровоснабжают глазные яблоки, зрительные тракты, промежуточный мозг, базальные ядра, лобные теменные, височные, островковые доли больших полушарий. Наиболее крупные ветви – передняя и средняя мозговые артерии.
Позвоночные артерии начинаются от подключичных артерий на уровне 7 шейного позвонка, идут вверх через поперечные отверстия шейных позвонков и проникают в полость черепа через большое затылочное отверстие. Ветви этих артерий кровоснабжают спинной мозг, продолговатый мозг и мозжечок, а также оболочки мозга. У заднего края моста правая и левая позвоночные артерии соединяются, образуя базиллярную артерию, проходящую в одноименной борозде на вентральной поверхности моста. У переднего края моста базиллярная артерия делится на две задние мозговые артерии. Ее ветви кровоснабжают мост, мозжечок, продолговатый мозг, средний мозг, частично промежуточный мозг, затылочные доли больших полушарий.
На основании головного мозга ветви внутренней сонной артерии и базиллярной артерии соединяются между собой, образуя артериальный (виллизиев) круг большого мозга. Этот круг располагается в подпаутинном пространстве и охватывает зрительный перекрест и гипоталамус. Благодаря этому кругу уравниваются потоки крови к различным частям мозга, даже если один из сосудов (сонная или позвоночная артерия) пережимается или недостаточно развит.
Спинной мозг кровоснабжается ветвями позвоночных артерий (шейные сегменты), а также ветвями грудной и брюшной части аорты.
Ветви мозговых артерий расположены в мягкой мозговой оболочке, которую также называют сосудистой, и вместе с ее волокнами проникают в ткань мозга, где разветвляются на мелкие артериолы и капилляры.
Капилляры – это мельчайшие сосуды, стенка которых состоит из одного слоя клеток. Через эту стенку вещества, растворенные в крови, проникают в ткань мозга, а продукты мозгового метаболизма переходят в кровь. Капилляры собираются в венулы, затем в вены, лежащие в сосудистой оболочке мозга. Тонкие кровеносные сосуды мягкой мозговой оболочки проникают в желудочки мозга, где образуют сосудистые сплетения. В конечном итоге венозная кровь оттекает в синусы твердой мозговой оболочки, откуда попадает в крупные вены большого круга кровообращения.
|
|
|
