СПИД и оральные контрацептивы

Один из механических методов контрацепции - презерватив - сейчас является важным средством в борьбе общественного здравоохранения с распространением всех болезней, передающихся половым путем (БППП), и в частности - синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). В свете данных, подтверждающих рост гетеросексуального распространения СПИДа, необходимо учитывать этот новый фактор при выборе метода контрацепции. Крупным недостатком орального контрацептива является полное отсутствие защиты как от БППП, так и от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающего СПИД. К примеру, правительство Японии, в которой 80% супружеских пар в качестве метода контрацепции используют презервативы, откладывает выдачу разрешения на сбыт для контрацептивных таблеток с низкой дозой гормонов. В качестве причины этого называют опасение, что наличие таких таблеток может увеличить распространение ВИЧ-инфекции в Японии [30].

В нескольких исследованиях были высказаны предположения, что гормоны в составе противозачаточных таблеток могут изменять иммунные механизмы. "Эти воздействия имеют сходную природу, но менее выражены, чем те, которые ассоциируются с беременностью... Перспективные исследования показали возрастание воспалительных заболеваний и некоторых расстройств, которые, как полагают, имеют иммунную основу [31]." Решение, принимать ли лекарство, которое может бросить вызов самой иммунной системе человека, пусть и в малой степени, - такое решение не должно быть легким. Это особенно важно, если учесть, какой контингент женщин принимает оральные контрацептивы.

Контрацептивные таблетки часто назначаются молодым, сексуально активным женщинам, у которых могут быть множественные сексуальные партнеры (или чьи сексуальные партнеры могут иметь сексуальные отношения с другими женщинами). Они составляют одну из групп, имеющих самый высокий риск БППП и СПИДа, и очень важно выбрать контрацептивное средство, которое обеспечивало бы защиту не только от беременности. В современном мире оральный контрацептив может и не быть лучшей альтернативой.

Другие побочные эффекты

В 1990 г. фирма Wyeth в Пакистане рекламировала "непревзойдённый профиль безопасности" своего ОК под названием нордетт; при этом не приводилось никаких данных о риске серьезных побочных эффектов и не давалось никакого сравнения с риском применения других контрацептивов.

У принимающих ОК женщин возрастает риск развития рака печени [32]. Так как рак печени - довольно редкое заболевание, в абсолютном выражении этот риск довольно невелик, но он тем не менее существует. Женщины, принимающием ОК, также подвергаются более высокому риску заболевания желчного пузыря и образования желчных камней [33].

Поскольку КОК вызывают гормональные изменения, похожие на состояние беременности, многие из часто встречающихся побочных эффектов напоминают таковые при беременности. Наиболее распространены следующие побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, болезненность молочных желез, изменение массы тела, тромбоз, утрата либидо, депрессия, гиперпигментация кожи лица (хлоазма), повышенное кровяное давление, нарушение функции печени, уменьшение менструальной кровопотери, т.н. "кровемазание" на раннем этапе цикла, пропуски менструаций и (редко) чувствительность кожи к солнечному свету [34].

Распространенным побочным эффектом у женщин, принимающих ОК, является депрессия. На депрессию жалуются и те, кто используют КОК, и те, кто принимает МГПК [34a]. По-видимому, особенно связан с подавленным настроением норэтистерон [35]. Однако, у норэтистерона один из самых низких рейтингов прогестагенной активности, и поэтому он часто используется как прогестагеновый компонент в КОК.

 

Возможные преимущества

Имеются подтверждения того, что ОК являются не только эффективными контрацептивами, но и обладают некоторыми другими преимуществами. В их числе - прогнозируемые менструации с меньшей кровопотерей, а также меньший риск образования фибром и доброкачественных опухолей молочной железы [36]. Использование ОК примерно на 50% снижает риск воспалительных заболеваний тазовых органов, хотя некоторые факты свидетельствуют о том, что применение ОК в 3-4 раза увеличивает риск цервикальных хламидиозов [37]. Редко встречающийся рак яичников и рак эндометрия (слизистой оболочки, выстилающей полость матки) менее распространены среди женщин, использующих ОК [38]. У женщин, которые принимают ОК всего лишь в течение б месяцев, в дальнейшем (вплоть до 15 лет после использования ОК) на 40% ниже риск развития рака яичников. Для женщин, использующих ОК не менее 1 года, примерно в 2 раза снижается риск развития рака эндометрия. В обоих случаях наибольший защитный эффект достигается у женщин, имеющих мало детей или бездетных - т.е. у группы, которая обычно подвергается наибольшему риску возникновения раковых заболеваний такого типа [39].

Противопоказания

Контрацептивные таблетки не должны использовать женщины, которые имеют тромбоз или желтуху в анамнезе; ранее принимавшие диэтилстильбэстрол; или страдающие заболеванием печени, серповидноклеточной анемией; у которых высокое содержание липидов в крови, рак молочной железы или матки, тяжелая мигрень, недиагностированное вагинальное кровотечение; у которых беременность сопровождалась сильным зудом (пруритом) или у страдающих прогрессирующим отосклерозом (болезнью, вызывающей потерю слуха). ОК не должно быть контрацептивным средством первого выбора для женщин, страдающих ожирением, диабетом, повышенным кровяным давлением, заболеванием сердца или почек, слабыми мигренями, эпилепсией, депрессией, астмой, рассеянным склерозом; для женщин, которые носят контактные линзы, курят, страдают варикозом вен; в возрасте старше 35 лет или кормящие грудью [40].

Выбирая правильный ОК

Первым шагом к более рациональному использованию будет выявление тех женщин, которые могут применять оральные контрацептивы. Вторым шагом - решить, какой из них использовать. Сейчас почти общепринятом мнением стало то, что лучшими являются ОК с низкими дозами стероидов.

«Безопаснее малые ОК (т.е. с более низкой дозой). Доза этинилэстрадиола (ЭЭ) не должна превышать 30-35 мкг в комбинации с также низкой дозой избранного прогестагена - так как оба гормона способны вызывать нежелательные метаболические эффекты и их эпидемиологические последствия. Доза и эстрогена, и избранного прогестагена должны быть наименьшей приемлемой дозой для конкретной женщины. Последние данные свидетельствуют о том, что такая политика действительно снижает риск основных побочных эффектов. Клинический опыт показывает, что небольшие побочные эффекты (кроме тех, которые связаны с менструальным кровотечением) также случаются реже и в менее тяжелой форме» [41]

Американская Медицинская Ассоциация (АМА) утверждает, что "как правило, предпочтительно использование препаратов с наименьшим количеством стероида, сопоставимым с эффективностью и допустимыми побочными эффектами. Это значит, что для женщины, впервые начинающей прием ОК, следует выбирать продукт, содержащий менее 50 мкг эстрогена" [42]. Поскольку препараты с высокой дозой эстрогена ассоциируются с большей частотой побочных эффектов при равной эффективности, Управление по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами США (FDA) рекомендовало прекратить их маркетинг в США [43]. FDA также предупредило фирмы-изготовители ОК, чтобы они не использовали необоснованные утверждения в своих материалах для продвижения продукта, к которым они прибегают в попытке указать на несуществующие отличия между ОК с низкими дозами стероидов. Согласно FDA, "среди поданных в Управление данных не было таких, которые демонстрировали бы, что у ОК с низкой дозой стероида действительно существуют отличия, упомянутые в рекламных материалах, и даже если такие отличия существуют, они не являются клинически значимыми [44]."

Комитет Великобритании по безопасности медикаментов рекомендовал, чтобы "женщинам, получающим ОК, назначался бы продукт с наименьшим достаточным количеством как эстрогена, так и прогестагена" [45].

Моногормональные прогестагенные оральные контрацептивы (МГПОК) "подходят пациенткам более старшего возраста, для которых эстроген может быть фактором риска, для заядлых курильщиц, и для женщин, у которых эстроген вызывает тяжелые побочные действия" [46]. Поскольку МГПОК не влияют на количество грудного молока, и, как было показано, лишь мельчайшее количество гормона попадает в молоко, МГПОК широко используются женщинами, вскармливающими младенца грудью [47]. Однако, поскольку гормоны могут повлиять на эндокринный баланс у младенца [47a], и долгосрочные последствия этого влияния неизвестны, в период грудного вскармливания предпочтительно использовать негормональную форму контрацепции.

Независимо от того, какой ОК выбирается, "пациенткам необходима периодическая оценка ситуации с побочными эффектами" [48]. Согласно АМА, "следует проводить регулярное наблюдение за пациентками, принимающими ОК. Кровяное давление следует измерять раз в полгода, а раз в год проводить физический осмотр, включая анализ мочи, пальпацию печени и осмотр молочных желез и тазовых органов. Следует побуждать пациенток к самостоятельному ежемесячному обследованию молочных желез [49]."

Во многих развивающихся странах проведение регулярных осмотров маловероятно. В некоторых странах программы по распространению оральных контрацептивов направлены исключительно на женщин, у которых нет доступа к медицинской помощи. Это означает большую вероятность того, что ОК будут использовать группы женщин высокого риска, и что труднее будет получить последующую медицинскую помощь в случае неприятных или опасных побочных эффектов [50].

Рациональное применение в развивающихся странах также осложняется изобилием разнообразных типов ОК на рынке. Др. Джону Гилбоду [John Guillebaud], гинекологу и специалисту в области семейного планирования, был задан вопрос: "какие конкретно КОК неприемлемы для нормального назначения?". Ответ был такой:

«Во-первых, ОК с дозой эстрогена в 50 мкг, поскольку в большинстве случаев можно достичь эффективной контрацепции с меньшими дозами эстрогена... Во-вторых, препараты, содержащие 250 мкг левоноргестрела (Эугинон 30, Овран 30) и 2000 мкг этинодиола диацетата (Конова 30), являются несбалансированными... Их использование следует ограничить главным образом гинеколологическими показаниями... Микрогинон/Овранетт и Неокон/Норимин вызывают неблагоприятные изменения в липидах, достаточные, чтобы прекратить рекомендовать их в качестве ОК первого выбора для женщин, начинающих использовать этот метод» [51]

Еще одним препаратом сомнительной ценности является Лоэстрин 20, описанный в Британскойм национальном фармакологическом справочнике как "менее подходящий для назначения", поскольку доза эстрогена в нем может быть слишком мала для обеспечения достаточной контрацепции [52].

В период 1980-х гг. произошел "резкий сдвиг" к оральным контрацептивам с низкими дозами стероидов, особенно - в индустриальных странах. Согласно данным IMS (международной фирмы, занимающейся исследованиями рынка), к 1987 г. ОК с низкой дозой стероида составляли 85% из всех закупаемых в аптеках КОК в 18 индустриальных странах, и около 60% - в 19 развивающихся регионах [53]. Даже в такой ситуации, как показывает таблица, более 40% из 47 оральных контрацептивов, в 1990-1991 гг. имевшихся на рынке в четырех регионах третьего мира, могут считаться менее подходящими для назначения; обычно причиной был максимально приемлемый уровень эстрогена в комбинации с высоким уровнем активности прогестагена, или их несбалансированная комбинация, с чрезмерным содержанием прогестагена.

 

Таблица 22.1. Оральные контрацептивы на рынке некоторых регионов (1990-1991)

Фирменное название и компания	ЭСТ, мкг	ПРО, мг	ПРО АКТ	Тип прогестерона	Наличие
Лекарства первого выбора
Brevinor (Syntex)		0,50	Н	норэтистерон	А, К, С
Gynera (Schering AG)		0,08	Н	гестодин	K
Loestrin 30 (Parke-Davis)		1,50	Н	норэтист. ацет.	А
Marvelon 28 (Organon)		0,15	Н	дезогестрел	П
Minulet (Wyeth)		0,08	Н	гестодин	А
Ortho Novum 1/35 (Ortho)		1,00	Н	норэтистерон	К
Ortho Novum 7-7-7 (Ortho)		0,75	Н	норэтистерон	К
Ovysmen (Ortho-Cilag)		0,50	Н	норэтистерон	А, С
Synphase (Syntex)		0,71	Н	норэтистерон	К, С
Trinovum (Cilag)		0,75	Н	норэтистерон	А
Лекарства второго выбора
Anteovin (Medimpex)		0,13	С	левоноргестрел	А, С, К
Logynon/ED/Triquilar(Schering)		0,09	С	левоноргестрел	А, С, К
Lyndiol (Organon)		2,50	С	линестренол	А
Minovlar 21 (Schering)		1,00	Н	норэтист. ацет.	Р
Non-Ovlon (Germed)		1,00	Н	норэтист. ацет.	С
Norimin (Syntex)		1,00	Н	норэтистерон	А, С
Norinyl-1 (Syntex)		1,00	Н	норэтистерон	А, С, К
Ortho Novin (Ortho-Cilag)		1,00	Н	норэтистерон	С
Ortho Novum 1/50 (Ortho)		1,00	Н	норэтистерон	С, К
Trinordiol (Wyeth)		0,09	С	левоноргестрел	А, С, К
Yerminol (Ciba)		2,00	н/д	линестренол	А, С
Специальное использование - МГП
Femulen (Searle)		0,50	н/д	этинодиола диац.	А
Micronor (Ortho-Cilag)		0,35	н/д	норэтистерон	А, С
Noriday (Syntex)		0,35	н/д	норэтистерон	А, С
Посткоитапьные
Postinor (Medimpex)		0,75	н/д	левоноргестрёл	А, С, К, П
Менее подходящие
Anovlar 21 (Schering)		4,00	В	норэтист. ацет.	П
Conova 30 (Searle)		2,00	В	этинодиола диац.	А, К
Eugynon/ED (Schering)		0.50	В	норгестрел	А, С, К
Gravistat (Germed)		0,13	В	левоноргестрел	С
Loestrin 20 (Parke-Davis)		1,00	Н	норэтист. ацет.	А, С
Microgynon 30/ED (Schering)		0,15	В	левоноргестрел	А, С, К
Neogynon/ED (Schering)		0,25	В	левоноргестрел	А, С, К
Nordette (Wyeth)		0,15	В	левоноргестрел	А, С, К, П
Nordiol (Wyeth)		0,25	В	левоноргестрел	А, С, К
Ortho Novum (Ortho)		2,00	н/д	норэтистерон	К
Ortho Novum 1/80 (Ortho)		1,00	Н	норэтистерон	К
Ovidon (Medimpex)		0,25	В	левоноргестрел	А, С
Ovostat (Organon)		1,00	н/д	линестренол	А
Ovostat 28 (Organon)		1,00	н/д	линестренол	А
Ovral (Wyeth)		0,50	В	норгестрел	А, С, К, П
Ovulen 50 (Searle)		1,00	В	этинодиола диац.	А, С, К
Rigevidon (Medimpex)		0,15	В	левоноргестрел	А, С

 

Обозначения:
ЭСТ = количество эстрогена в микрограммах;
ПРО = количество прогестогена в миллиграммах;
ПРО АКТ = активность прогестагена, выраженная как высокая (В), средняя (С), низкая (Н) или нет данных (н/д)
Наличие:
А = Африка (29 продуктов)
К = Карибы (25 продуктов)
С = Средний Восток (27 продуктов)
П = Пакистан (6 продуктов);
Выбор/рейтинг:
первый выбор при назначении (низкий уровень эстрогена и низкая активность прогестагена);
второй выбор (либо низкий уровень эстрогена со средней активностью прогестагена, либо более высокий уровень эстрогена с низкой активностью прогестагена);
cпециальное использование: моногормональные прогестагеновые таблетки, которые рекомендуются женщинам более старшего возраста или тем, у кого эстрогенсодержащие таблетки вызывают сильные побочные эффекты;
менее подходящие = таблетки, которые трудно рекомендовать, обычно потому, что они содержат более высокий уровень эстрогена вместе с высокой активностью прогестагена, или несбалансированы - т.е. уровень прогестагена слишком высокий.

Источники: MIMS Africa (июль 1991), MIMS Caribbean (январь 1991), MIMS Middle East (июнь 1990), QIMP (Пакистан, март-август 1990).

 

Дополнительная информация дается в главах: · Контрацептивные средства · Внутриматочные средства · Инъекции · Имплантаты

 

Рекомендации к действию

1. Правительства должны провести ревизию оральных контрацептивов на рынке своих стран с целью уменьшить количество продуктов, учитывая огромное количество веских рекомендаций, свидетельствующих о том, что таблетки с низкими дозами стероида более безопасны.

2. Женщинам должна предоставляться ясная и последовательная объективная информация, где бы сравнивались преимущества и недостатки имеющихся различных методов контрацепции. Если делается выбор в пользу применения орального контрацептива, должны даваться четкие инструкции в отношении его надлежащего использования, включая необходимость регулярных медицинских проверок.

3. Там, где распространение оральных контрацептивов является частью программ планирования семьи, следует позаботиться об обеспечении адекватного оборудования и подготовки для медицинских работников, чтобы они могли проводить все необходимые тесты до выдачи ОК, и чтобы были возможны последующие медицинские услуги.

4. Фармацевтическим фирмам следует прекратить производство и маркетинг оральных контрацептивов с высокой дозой стероидов, содержащих чрезмерное количество прогестагена.

5. Следует продолжать исследования долгосрочных эффектов использования оральных контрацептивов, в особенности - их воздействия на женщин, которые начинают принимать ОК в раннем возрасте или принимают их в течение многих лет.

 

 

Источники

1.	Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P. (eds), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p1402.
2.	Berer, M., "Contraception", chapter 15 in: Phillips, A., Rakusen, J. (eds) and the Boston Women's Health Collective, The New Our Bodies, Ourselves (2nd UK edition), London, Penguin Books, 1989, p290.
3.	LaCheen, C., "Population control and the pharmaceutical industry", in: McDonnell, K. (ed.), Adverse Effects: Women and the Pharmaceutical Industry, Penang, IOCU, 1986, pl08.
4.	Wharton, C. and Blackburn, R., "Lower-dose pills", Population Reports, Series A, No 7, Baltimore, Johns Hopkins University, Nov 1988, p1.
5.	Anon., "ОС needs in developing countries", Scrip, No 1696, 28 Feb 1992, p21.
6.	Anon., "Sobering AG's prospects", Scrip, No 1500, 28 Mar 1990, p1O.
7.	Milne, R. and Vessey, M., "The pill and mortality - an overview", Journal of Public Health Medicine, Vol 14, No 1,1992, pp9-16.
8.	Anon., "US use of OCs at highest level since 1975", Scrip, No 1653, 20 Sep 1991, p28.
9.	Anon., The US Market for Selected Products Associated with Fertility & Infertility, New York, Frost & Sullivan, 1991.
10.	Anon., "Decline of oral contraceptive use in Mexico", Scrip, No 1684, 17 Jan 1992, p20.
11.	Wharton and Blackburn, 1988, op cit, p12.
12.	Ibid, p13.
13.	Finger, W.R., "Using oral contraceptives correctly: progress on package instructions", Network, Vol 12, No 2, Sep 1991, pp14-17 and 27; Potter, L.S., "Oral contraceptive compliance and its role in the effectiveness of the method", chapter 16 in: Caramer,J.A. and Spilker, B. (eds), Patient Compliance in Medical Practice and Clinical Trials, New York, Raven Press, 1991, pp195-207.
13a.	Guillebaud, J., The Pill, Oxford University Press, (4th edn) 1991, pp58-65 and 209-14.
14.	Gilmer, M.D.G., "Metabolic effects of combined oral contraceptives", chapter 2 in: Filshie, M. and Guillebaud, J. (eds), Contraception: Science and Practice, London, Butterwonh-Heinemann, 1989, pp31-2.
15.	Guillebaud, J., op cit, p70.
16.	Guillebaud, J., Contraception: у our questions answered, London, Churchill Livingstone, (revised edn) 1991, pp102-3 and 117.
17.	Pike, M.C., Henderson, B.E., et al, "Breast cancer in young women and use of oral contraceptives: possible modifying effect of formulation and age at use"; and Vessey, M.P., Lawless, M., et al, "Neoplasia of the cervix uteri and contraception: a possible adverse effect of the pill", Lancet, No 8356, 22 Oct 1983, pp926-30 and 930-4.
18.	UK National Case-control Study Group, "Oral contraceptive use and breast cancer risk in young women", Lancet, No 8645, 6 May 1989, pp973-82.
19.	Romieu, I., Willett, W.C., et al, "Prospective study of oral contraceptive use and risk of breast cancer in women", Journal of the National Cancer Institute, Vol 81, No 17, 6 Sep 1989, pp1313-21.
20.	Wingo, P.A., Lee, N.C., et al, "Age-specific differences in the relationship between oral contraceptive use and breast cancer", Obstetrics and Gynecology, Vol 78, No 2, Aug 1991, pp161-70.
21.	Staffa, J.A., Newschaffer, C.J.,et al, "Progestins and breast cancer: an epidemiologic review", Fertility and Sterility, Vol 57, No 3, Mar 1992, pp473-91.
22.	Harlap, S., "Oral contraceptives and breast cancer: cause and effect?", Journal of Reproductive Medicine, Vol 36, No 5, May 1991, pp374-95.
23.	Thomas, D.B., "Oral contraceptives and breast cancer: review of the epidemiologic literature", Contraception, Vol 43, No 6, Jun 1991, pp597-642.
24.	Szarewski, A. and Guillebaud, J., "Contraception: current state of the art", British Medical Journal, Vol 302, 25 May 1991, pp1224-6.
25.	McPherson, К., "Combined progestin and estrogen (oral) and other forms of hormonal contraception", Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, Vol 3, 1991, pp486-90.
26.	Djerassi, С., "The bitter pill", Science, Vol 245, 28 Jul 1989, pp356-60.
27.	Vessey, M.P., "Oral contraception and cancer", chapter 4 in: Pilshie and Guillebaud, 1989, op cit, p63.
28.	Thomas, D.B., "The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives: the influence of combined oral contraceptives on risk of neoplasms in developing and developed countries", Contraception, Vol 43, No 6, June 1991, pp695-710.
29.	Guillebaud, 1991, Contraception, op cit, p43.
30.	Arron., "Japan's wait for low dose 'pill", Lancet, Vol 339, 4 Apr 1992, p865.
31.	Guillebaud, 1991, Contraception, op cit, p152.
32.	Vessey, 1989, op cit, pp63-4; Hsing, A.W., Hoover, R.N., et al, "Oral contraceptive use and primary liver cancer among young women", C ancer Causes and Control, Vol 3, 1992, pp43-8.
33.	AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, W.B. Saunders Co., (6th edn) 1986, p724.
34.	Parish, P., Medicines: a guide for everybody, London, Penguin (6th edn, revised), 1989, p247.
34a.	BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 23, Mar 1992, pp23\83 and 286.
35.	Ibid, p240.
36.	Berer, 1989, op cit, p292.
37.	Drife, J., "Complications of combined oral contraception", chapter 3 in: Filshie and Guillebaud, 1989, op cit, p45.
38.	Petitti, D.B. andPorterfield, D., "Worldwide variations in the lifetime probability of reproductive cancer in women: implications of best-case, worst-case and likely-case assumptions about the effect of oral contraceptive use", Contraception, Vol 45, No 2, Feb 1992, pp93-104.
39.	Mishell Jr, D.R., "Contraception", New England Journal of Medicine, Vol 320, No 12, 23 Mar 1989, pp777-87.
40.	Parish, 1989, op cit, p247.
41.	Guillebaud, 1991, Contraception, op cit, p120.
42.	AMA, 1986, op cit, p720.
43.	Mishell, 1989, op cit, pp777-87.
44.	Anon., "PDA warns ОС manufacturers", Scrip, No 1630, 3 Jul 1991, p18.
45.	von Eickstedt, K.-W., "Sex hormones and related compounds including hormonal contraceptives", chapter 42 in: Dukes, M.N.G. and Beeley, L., (eds), Side Effects of Drugs Annual 14, Amsterdam, Elsevier, 1990, p349.
46.	BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 1992, op cit, p285.
47.	Guillebaud, 1991, The Pill, op cit, p222.
47a.	Lewis, P.J. and Hurden, E.L., "Breast feeding and drug treatment", in Hawkms,D.F. (ed.), Drugs and Pregnancy, London, Churchill Livingstone, (2nd edn) 1987, pp304-32.
48.	Gilman, Rail, et al, 1990, op cit, p1409.
49.	AMA, 1986, op cit, p723.
50.	LaCheen, 1986, op cit, p108.
51.	Guillebaud, 1991, Contraception, op cit, p127.
52.	BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 1992, op cit, p284.
53.	Wharton, Blackburn, 1988, op cit, p9.

 

ЭНДРЮ ЧЕТЛИ. ПРОБЛЕМНЫЕ ЛЕКАРСТВА ЭНДРЮ ЧЕТЛИ. ПРОБЛЕМНЫЕ ЛЕКАРСТВА

Содержание:: ANTIBIOTIC.ru

Главы:

Внутриматочные средства

⇐ Предыдущая39404142434445464748Следующая ⇒

Поделиться: