 |
Роль шаперонов в поддержании конформационного гомеостаза белков.
|
|
|
|
Рис. 19. Функция белков теплового шока в обеспечении стрессоустойчивости
Как оказалось, по механизму гормезиса продлевается жизнь не только под воздействием умеренного температурного стресса, но и при действии кислородного голодания, а также при внесении в пищу многих веществ-геропротекторов природного происхождения (полифенолов, терпеноидов, ресвератрола, кверцетина, куркумина, глюкозамина).
Когда говорят о влиянии свободных радикалов на продолжительность жизни, незаслуженно редко вспоминают концепцию митохондриального гормезиса (митогормезиса). Согласно этой концепции свободные радикалы могут не только ускорять процессы старения, но и замедлять их. Все дело в дозе и длительности воздействия, а также в спектре самих свободных радикалов. В нескольких словах концепция митогормезиса сводится к следующему.
Стимуляция митохондриальной функции при стрессе или физической нагрузке сопровождается не только активизацией клеточного дыхания, но и образованием дополнительного количества свободных радикалов.
Влияя на соотношение окисленного и восстановленного НАД (донора электронов при клеточном дыхании), а также на активность сигнальных белков, свободные радикалы стимулируют образование новых митохондрий, активизируют гены стрессоустойчивости и регуляторы энергетического метаболизма клетки (например, PGC-1).
Если подавить этот процесс, воздействуя на организм антиоксидантами, митогормезис пропадает.
По этой причине, например, у спортсменов, принимающих в процессе тренировок антиоксиданты, не развивается состояние тренированности. Для нас более важно понимать, что вместе с остановкой митогормезиса исчезает его благоприятное влияние на продолжительность жизни.
|
|
|
Таким образом, умеренные стрессы полезны, а глубокие или длительные – вредны. Увеличение продолжительности жизни под действием умеренных стрессов связывают с активизацией механизмов стрессоустойчивости, в то время как снижение при действии сильного стресса – с истощением защитных систем и накоплением повреждений.
Узнай больше
Активация стресс-резистентности:
• митогормезис.
• AMPK, SIRT1, FOXO, HSF-1, NRF-2, HIF-1.
• увеличение уровня шаперонов, генов репарации ДНК, антиоксидантных ферментов, автофагии.
• замедление метаболизма (падение уровня ошибок и перераспределение затрат на рост и деление клеток на починку).
Рис. 20. Разнонаправленное действие умеренного и длительного стресса на скорость старения и продолжительность жизни
Режим сна и отдыха
Трудно поспорить с тем, что ритм жизни постоянно ускоряется. Призыв к жизни в режиме 24/7 – постоянно быть доступным и откликаться на деловые и личные запросы в любое время дня и ночи – звучит в рекламе всевозможных гаджетов, с экранов телевизоров, множится на страницах различных сайтов, пропагандируется знакомыми и работодателями, связывающими способность непрерывно бодрствовать с образом успешного человека. Широко распространена практика недосыпать в будни, заменяя сон несколькими чашками кофе, энергетиками или даже приемом ноотропов, и высыпаться в выходные, в том числе и днем. Совы и жаворонки ведут непримиримый спор о том, чей режим более правильный и лучше вписывается в нашу повседневную реальность. Мы весьма небрежно распоряжаемся своим графиком, считая такую небрежность проявлением свободы. Действительно, пластичный график удобнее, он требует меньше дисциплины, а инфраструктура большинства городов, с их ночными кафе, кинотеатрами, супермаркетами, позволяет нам вести такой образ жизни. Но полезен ли он? Как он сказывается на здоровье и долголетии? В этом разделе мы познакомим читателя с тем, что на сегодняшний день известно науке на этот счет.
|
|
|
Эволюция жизни на Земле неразрывно связана с природными циклами дня и ночи. Каждое время суток миллионы лет привносило с собой определенные условия – тепло, холод, пищу, возможность встретить полового партнера или хищника. Чтобы предсказывать эти условия и быть готовым выживать при смене времени суток, каждый организм имеет встроенные биологические часы, синхронизируемые светом.
Жизнь основана на циклических явлениях. Примером таких циклических процессов являются жизненный цикл РНК и белков (от синтеза до распада), деление клеток, прохождение импульсов по рефлекторной дуге в нервной системе, ритмичные изменения уровней гормонов в крови и температуры тела, акты дыхания и сердечных сокращений, половые циклы, смена поколений организмов. Одни биологические циклы сопряжены с другими, как цепляющиеся друг за друга зубчики в часовом механизме. Циклические процессы на одном из уровней биосистемы определяют процессы на каждом последующем уровне. Отсюда со всей очевидностью следует, что биологические часы должны идти согласованно, образуя иерархическую систему: часы отдельных клеток управляются часами конкретного органа, часы всех органов настраиваются по часам центральной нервной системы (в головном мозге), где находятся главные часы организма. Это, однако, не означает, что у всех клеток, тканей и органов единый суточный ритм. Биологические часы относительно независимы – во многих клетках есть «встроенный» механизм, который отмеряет моменты времени. Такие органы и ткани, как костный мозг, сердце, печень, почки, имеют свои «внутренние часы» и могут заметно выбиваться из 24-часового суточного ритма.
Адаптацию человека к смене дня и ночи обеспечивает циркадианная система – комплекс физиологических и поведенческих изменений в организме, соответствующих 24-часовому околосуточному ритму. Ежедневно бодрствование сменяется сном, физиологическая активность – относительным покоем. Работа этой системы обеспечивается комплексом внутриклеточных белков, взаимодействие между которыми, периодический синтез и распад позволяют клетке «отсчитывать» время. Биологические околосуточные часы – внутренний механизм, который координирует изменение активности генов, физиологические функции и поведение. Их работа тесно связана с внешними условиями. Ради максимальной адаптации организм подстраивает ход «центральных» и внутриклеточных часов соразмерно с процессами в окружающей среде – именно это позволяет нам проводить ночи за работой или в социальных сетях. Но это имеет свою цену.
|
|
|
Основных причин нарушения здоровья в связи с циркадианной системой две: это поломка и старение самой циркадианной системы и десинхроноз – рассинхронизация природного биологического ритма под влиянием неправильного образа жизни индивидуума. Рассмотрим их подробнее.
Внутриклеточные биологические часы контролируются слаженной активностью некоторых генов. Как оказалось, искусственное выключение таких генов ускоряет старение, а их способность поддерживать свою активность на нормальном уровне снижается с возрастом у дрозофил, рыб, грызунов и приматов. Околосуточные ритмы нарушаются с возрастом и на организменном уровне, о чем свидетельствует возрастное затухание суточных колебаний уровня мелатонина (гормона, отвечающего за качество и глубину сна) и других гормонов, и старческое нарушение ночного сна у дрозофил, млекопитающих и человека. По-видимому, старение циркадианной системы консервативно в эволюции.
По данным В. Н. Анисимова и соавторов, хроническое нарушение светового режима у мышей и крыс повышает их смертность и частоту возникновения рака.
У человека десинхроноз может служить причиной бессонницы, депрессии, сердечно-сосудистых расстройств.
Предполагают, что высокая частота суицида в Скандинавии связана с тем, что в этом регионе значительную часть года день укорочен.
Исследования, проведенные на мышах, показали, что изменение времени кормления способно привести к сдвигу биологических часов. Это еще один из возможных механизмов, связывающих диету и продолжительность жизни. Таким образом, правильное функционирование биологических часов предотвращает ускоренное старение, а нарушение их функции с возрастом – одна из причин старения организма в целом.
|
|
|
Нарушение ритмов у человека создает предрасположенность к системному хроническому воспалению, раку, сердечно-сосудистым заболеваниям, метаболическому синдрому (ожирению и диабету), нейродегенеративным и когнитивным расстройствам, нарушениям сна.
Каким образом нарушение регуляции околосуточной ритмики приводит к ускорению старения? Дело в том, что околосуточный ритм является компонентом системы, регулирующей способность организма поддерживать постоянство внутренней среды и адаптироваться к изменениям окружающей среды. Нарушение этих процессов является основным атрибутом старения (рис. 21).
Рис. 21. Нарушение циркадных ритмов и старение
Есть не только суточные, но и более длительные – сезонные и годичные – ритмы роста, размножения, запасания жира, миграций и т. д. Внешними факторами, регулирующими эти ритмы, являются суточные и годовые колебания интенсивности света, фаз луны, приливов и отливов, температуры, уровня шумов и др. Ритмами глобального свойства являются рост и половое созревание организмов, а также смена поколений, видов, биоценозов и биосфер. Применительно к старению наибольший интерес, на наш взгляд, представляют околосуточные и годичные ритмы, а также ритмы созревания.
Наиболее точно воспроизводимым внешним сигналом времени является периодичность освещения, поэтому в природных условиях именно световой режим, соотношение длительности дня и ночи является важнейшим синхронизатором суточных и годовых ритмов жизнедеятельности. Это так называемые фотопериодические реакции, которые обнаружены в той или иной форме практически у всех видов животных, а также у человека. У человека рецепторы, находящиеся в сетчатке глаза, реагируют на свет и посылают сигнал в особый нервный центр (супрахиазматическое ядро), расположенный в головном мозге над перекрестом зрительных нервов. Сигнал распространяется в различные структуры головного мозга, что приводит к выработке нейрогормонов, регулирующих околосуточную активность организма. С их помощью сигнал передается периферическим эндокринным железам, например, при пробуждении надпочечники выделяют гормоны стресса адреналин и глюкокортикоиды. В результате активности этого центра многим гормонам свойствен суточный ритм секреции, то есть пики и спады выброса гормона в кровь. Интересно, что его экспериментальная стимуляция у животных приводила к быстрой потере размеров и функции тимуса, одного из ключевых органов иммунной системы, и увеличению массы надпочечников (органа, производящего стресс-гормоны адреналин и глюкокортикоиды). Подобные изменения наблюдаются и при «естественном» старении.
|
|
|
Сигнал, поступающий в эпифиз (шишковидную железу), вызывает синтез и выделение в кровоток «гормона бодрости» серотонина, который является производным незаменимой аминокислоты триптофана. В темноте серотонин перерабатывается в способствующий сну нейрогормон мелатонин. Этот гормон – эволюционно очень древнее соединение, он выявлен у многих организмов, включая одноклеточных, растения и беспозвоночных. Секреция мелатонина подчинена суточному ритму и зависит от освещенности – избыток света снижает его образование, а уменьшение освещенности увеличивает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится две трети суточной продукции мелатонина. С возрастом эпифиз претерпевает обратное развитие, и выработка мелатонина снижается.
С точки зрения жизненного цикла это имеет функциональное значение. Мелатонин снижает чувствительность клеток передней доли гипофиза к факторам, стимулирующим работу половых желез, и может подавлять их секрецию. По-видимому, благодаря этому высокая концентрация мелатонина в детстве замедляет половое созревание, а резкий ее спад, напротив, запускает этот процесс. Действительно, в период полового созревания пиковая ночная концентрация мелатонина резко снижается. Дальнейшее снижение со временем приводит к сбою околосуточных ритмов и нарушению сна у пожилых людей. Мелатонин задает не только околосуточную, но и сезонную ритмику: летом его вырабатывается значительно меньше, чем зимой. Благодаря такой динамике мелатонина увеличение длины светового дня обусловливает наступление сезона размножения.
Кроме того, мелатонин является эффективным перехватчиком свободных радикалов, хотя его концентрация в крови человека слишком мала для выполнения этой функции. Однако, связываясь со своими рецепторами на поверхности клетки и в ее ядре, мелатонин запускает активацию генов собственной антирадикальной защиты клетки, например производства супероксиддисмутазы.
На этом его полезные свойства не заканчиваются, он является противоопухолевым и иммуностимулирующим агентом, предотвращает переход клетки в апоптоз. Введение мелатонина лабораторным животным в некоторых экспериментах значительно продлевало жизнь и замедляло скорость появления признаков старения.
Околосуточный ритм связан со сменой бодрствования и сна. Из экспериментов на дрозофилах и мышах известно, что содержание в условиях полного затемнения способно продлевать жизнь, по сравнению с жизнью на постоянном свету. Летучие мыши, ежегодно впадающие в длительную спячку, живут значительно дольше, чем аналогичные по массе тела мышевидные грызуны. Наконец, мутации в генах внутриклеточных «биологических часов» и снижение уровня «гормона сна» мелатонина ускоряют старение.
Выдвинуто несколько предположений, объясняющих влияния светового режима на долголетие: интенсивность метаболизма и «плата» за размножение как негативный эффект светового дня, активизация регенерации и стресс-ответа в качестве позитивных эффектов ночи.
Во время бодрствования интенсивность метаболизма намного выше, чем во время сна. Первое предположение основано на том, что интенсификация метаболизма сопряжена с увеличением вероятности образования вредных побочных продуктов, таких, как активные формы кислорода, которые повреждают структуры клетки. Действительно, наши исследования показали, что дрозофилы с мутацией гена супероксиддисмутазы (помогающей клетке справиться с образовавшимися свободными радикалами) имеют более заметные различия в продолжительности жизни в темноте и на свету, чем нормальные мухи.
Второе предположение исходит из того, что плодовитость животных на свету выше, чем в темноте. Считается, что плодовитость и продолжительность жизни находятся в обратной зависимости. Более интенсивное размножение сопряжено со снижением продолжительности жизни.
Третье предположение – сон является периодом отдыха, при котором в организме происходят восстановительные процессы. Например, известно, что клетки костного мозга млекопитающих имеют собственный околосуточный ритм. Во время сна они выделяют сигнальный пептид, побуждающий кроветворные стволовые клетки покидать свои и расселяться в новые незанятые ниши, образующиеся в период бодрствования, что способствует регенерации тканей. Во время сна происходит восстановление нервных клеток, перевод следов памяти из кратковременной в долговременную. Ночью более эффективно работает иммунная система, которая стоит на пути распространения инфекции и раковых клеток.
Четвертое предположение – изменение стресс-ответа. Поддержание систем стрессоустойчивости в тонусе способствует замедлению процессов одряхления и увеличению продолжительности жизни. Сезонное уменьшение длины светового дня предшествует наступлению более холодного времени года, что для обитателей умеренного климата является сигналом подготовки к зиме. «Летние» формы бабочки монарха живут несколько недель, тогда как «зимние» – много месяцев, несмотря на то, что им приходится преодолевать огромные расстояния во время миграции, то есть поддерживать высокий уровень метаболизма. Налицо переключение из менее стрессоустойчивого состояния в более устойчивое. Это сопряжено с определенными гормональными перестройками. Наши эксперименты на дрозофилах выявили, что увеличение продолжительности жизни при содержании в темноте зависит от активности гена одного из транскрипционных факторов, участвующих в активации стресс-ответа клетки. Надо отметить, что укорочение длины светового дня, благоприятно сказывающееся на продолжительности жизни животных, у человека может приводить к развитию угнетенного психологического состояния и депрессии.
Тот факт, что сон и старение связаны между собой, доказан экспериментально. С возрастом сон становится более прерывистым. Ускоренное старение, искусственно вызванное у дрозофил, также приводит к фрагментации сна. С другой стороны, прерывистый сон в меньшей степени способствует восстановлению организма, приведению его метаболизма и стрессоустойчивости в норму.
Здоровый сон необходим для процессов регенерации. Во сне происходит регенерация печени, активнее осуществляется функция генов печени, контролирующих метаболизм жирных кислот, углеводов и детоксикацию ксенобиотиков. В скелетной мускулатуре и в сердце во сне происходит образование новых мышечных волокон.
Недостаток сна потенциально вреден для здоровья, поскольку приводит к изменению пищевого поведения, нарушению регулирования уровня глюкозы, кровяного давления, когнитивных процессов и изменению уровней некоторых гормонов. В частности, концентрация гормона стресса кортизола увеличивается, а тестостерона и инсулиноподобного фактора роста – сокращается. Нарушение ритмов сна – бодрствования вызывает ухудшение самочувствия, снижение умственной и физической работоспособности, психологические проблемы, может сопровождаться агрессивным, асоциальным поведением, а при длительном воздействии – стать причиной ускоренного старения и повышения риска развития возрастных заболеваний.
Нарушение ритма сна – бодрствования человека обусловливается целым рядом внешних факторов, в частности – сменой часовых поясов во время путешествий (джетлаг – синдром смены часовых поясов), световым «загрязнением» (искусственные источники света в темное время суток), психологическим стрессом и несоблюдением режима отдыха и питания. Расхождение между образом жизни и биологическими часами является одной из причин десинхронизации циркадианной системы, получившей название «социальный джетлаг». Социальный джетлаг, характерный для «сов», является причиной снижения работоспособности, депрессии, ожирения, а также повышения риска развития онкологических заболеваний. Согласно исследованиям В. Н. Анисимова и М. Ф. Борисенкова у жителей Севера по причине резких сезонных изменений длины светового дня наблюдается «световой десинхроноз», повышающий риск ускоренного старения.
Согласно гипотезе «циркадианной деструкции» вышеперечисленные факторы, хронически нарушающие функцию циркадианной системы, ускоряют процесс старения и повышают риск развития связанных с возрастом заболеваний. Например, снижение продолжительности сна современных жителей мегаполисов резко увеличило распространенность ожирения и диабета. У стюардесс и пилотов, регулярно совершающих трансконтинентальные перелеты, а также у лиц, длительное время работавших на производствах со сменным режимом труда, повышается риск развития опухолей.
Как же организовывать свой график, чтобы замедлить старение? Вот несколько простых рекомендаций.
Во-первых, следует помнить, что естественный пик мелатонина приходится приблизительно на час ночи. Соответственно, следует ложиться спать около одиннадцати часов вечера, и уж точно до полуночи. Сменных графиков следует по мере возможности избегать, как и внезапных ночных авралов или поздних, особенно регулярных, посиделок с друзьями.
Запомните, что кофе, энергетики и другие стимуляторы не являются заменой сну!
Во-вторых, спать следует в полной темноте. Если вы, дорогой читатель, проживаете в регионе, где бывают белые ночи, а то и полярные дни, или в мегаполисе, где поддерживается высокий уровень освещенности ночью, ради сохранения здоровья и молодости мы советуем вам установить на окна в спальне плотные рулонные шторы, не пропускающие свет. При этом имейте в виду, что недостаток света днем может действовать на психику подавляюще, по мере необходимости используйте лампы с достаточно высокой светимостью.
В-третьих, запомните, что циркадианный ритм включает в себя не только смену сна и бодрствования, но и режим питания. Постарайтесь придерживаться единообразного графика приема пищи. Обязательно завтракайте, не откладывайте обед, старайтесь поужинать за 3–4 часа до отхода ко сну. Это не так уж трудно организовать – а наградой станет снижение риска ожирения и других проблем с обменом веществ.
Напомним, что с возрастом работа циркадианной системы постепенно сглаживается, и одну из ролей в этом процессе играет нехватка мелатонина. Если вам за 50 и вы испытываете хронические проблемы со сном без видимых причин, узнайте у врача, не надо ли вам принимать мелатонин или другие лекарственные средства, стимулирующие его выработку организмом.
Так что такое старение?
Прежде чем рассматривать явление, следует дать ему определение. На бытовом уровне мы интуитивно понимаем, что старение – это процесс одряхления, приводящий к смерти. Однако, говоря о старении научным языком, мы сталкиваемся с проблемой. Мы не сможем найти определение, которое позволило бы четко отличить это явление от какой-либо болезни.
По определению советского геронтолога В. В. Фролькиса, старение – это «многопричинный разрушительный процесс, вызываемый комплексом регуляторных и стохастических факторов и определяемый генетически детерминированной биологической организацией живой системы». На мой взгляд, это очень красивое определение, отражающее роль генетических, эпигенетических, внешнесредовых и стохастических факторов. Однако под это же определение подойдет и любая болезнь или синдром (например, простуда).
Общепризнанно определение старения как процесса увеличения вероятности смерти с возрастом. Однако, если мы будем наблюдать снижение смертности с возрастом, будет ли это означать отсутствие старения? Например, рыбы и черепахи активно гибнут от хищников, пока они мелкие, однако те немногочисленные особи, которые доживают до определенного возраста и достигают больших размеров тела, становятся малодоступными для хищников… В этом случае мы видим снижение вероятности смерти с возрастом, но это отнюдь не за счет отсутствия старения.
Наилучшее описательное определение старения предложено Я. Вайгом и Ю. Су из Колледжа Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке. Они определяют старение как потерю жизнеспособности, проявляющуюся после достижения пика размножения. Однако оно не отражает причины и сути происходящих при старении изменений. В большей степени отражает механизмы определение российского генетика В. С. Баранова: старение – прогрессирующее с возрастом нарушение функциональной активности генов. С точки зрения ключевых факторов старение можно определить как постепенный дегенеративный процесс, являющийся результатом взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболизмом, репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма.
Старение неизбежно ведет к смерти. Возможно, его стоит определять, отталкиваясь от того, что такое «жизнь»? Согласно одному из определений, жизнь – это баланс обмена веществ, энергии и информации на различных уровнях организации биосистемы, поддерживаемый в результате генетически запрограммированных метаболических процессов и направленный на ее самоподдержание, развитие и репродукцию. В таком случае старение – комплекс изменений, вызывающих постепенную замену функциональных элементов биосистемы на нефункциональные на всех ее уровнях, что приводит к дисбалансу обмена веществ, энергии и информации. Примерно об этом же говорит физиологическое определение, где под старением понимают процесс постепенного угнетения основных функций (самовосстановления, самовоспроизведения и др.), вследствие которого организм теряет способность поддерживать гомеостаз, противостоять стрессам, болезням и травмам.
В ответ на повреждения нередко возникает непропорциональный компенсаторный ответ – сверхактивация сигнальных каскадов, воспалительных реакций, сопровождающийся еще большим количеством повреждений. По убеждению американского геронтолога М. Благосклонного, именно неадекватная компенсаторная реакция оказывает наиболее пагубное влияние на организм при старении.
Обобщая вышесказанное, воспользуюсь случаем дать собственное определение, что такое старение. Старение – это результат разрушительного воздействия ошибок метаболизма и внешних стресс-факторов на индивидуальное развитие организма, выражающийся в компенсаторной гиперфункции и выходе из строя систем поддержания гомеостаза (от молекулярного до организменного уровня) и увеличении вероятности патологий и гибели индивидуума в совместимых с жизнью условиях обитания.
Критериев старения
У такого сложного явления, как старение, не может быть исчерпывающего определения. Тем не менее мы все же должны уметь отличать процессы старения от других изменений. Эта способность крайне необходима для того, чтобы осуществлять профилактику старения и связанной с ним нетрудоспособности, создавать и внедрять диагностику и терапию ранних стадий возраст-зависимых заболеваний. На помощь могут прийти критерии, по совокупности которых мы можем выявить старение уже на ранних стадиях. Критерии – не то же самое, что симптомы: когда проявляется симптом, это означает, что процесс уже зашел достаточно далеко. Нам же необходимо определять те сдвиги в физиологии, которые приводят к возникновению и развитию симптомов.
Каждый критерий старения в идеале должен обладать несколькими свойствами: (1) он должен проявляться на самых ранних этапах естественного старения; (2) его экспериментальное обострение должно ускорить старение; и (3) его предотвращение должно замедлить процесс старения и, следовательно, увеличить здоровый период жизни.
|
|
|
