 |
Географическая распространенность
|
|
|
|
Ближневосточный респираторный синдром. (перевод medach.pro, vk.com/medach)
Alimuddin Zumla, David S Hui, Stanley Perlman www.thelancet.com http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60454-8 ВНИМАНИЕ! ПЕРЕВОД БЫЛ ВЫПОЛНЕН ТОЛЬКО С ЦЕЛЬЮ ОЗНАКОМЛЕНИЯ!
Ближневосточный респираторный синдром (БВРС-КоВ, MERS-CoV) является респираторным заболеванием с высоким показателем смертности, вызываемое новым одноцепочечным РНК + бета-короновирусом (MERS-CoV). Одногорбые верблюды, резервуары MERS-CoV, вовлечены в передачу вируса людям прямым или непрямым путем, однако точный способ передачи остается неизвестным. Вирус, впервые, был выделен из пациента, умершего от тяжелого респираторного заболевания в Июне 2012, в городе Джидда, Саудовская Аравия. Затем, 31 мая 2015 года в ВОЗ было отправлено 1180 клинически подтвержденных случаев (483 с летальным исходом, смертность - 40%). В случаях внитрибольничного и внебольнчиного заражения сообщалось небольшом проценте передачи вируса от человека к человеку. Однако, большая часть случаев MERS-CoV была зарегистрирована в Саудовской Аравии и в Объединенных Арабских Эмиратах, эпизоды MERS-CoV были зарегистрированы в Европе, США и Азии, среди людей, путешествовавших на Ближний Восток. Клинические проявления MERS-CoV разнятся от бессимптомного или умеренного выраженного течения до острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности, приводящих к смерти, особенно у людей с сопутствующими заболеваниями. Не существует специфической терапии и методов профилактики MERS-CoV, из-за этого органами здравоохранения вводятся жесткие меры контроля для предотвращения распространения инфекции. MERS-CoV продолжает быть эндемической угрозой здоровью населения. Вероятно, вирус может мутировать, усиливая трансмиссивность от человека к человеку, увеличивая свой пандемический потенциал.
|
|
|
Введение
Первый случай Ближневосточного респираторного синдрома описан на пациенте, умершем от тяжелого респираторного заболевания в городе Джидда, Саудовская Аравия, в июне 2012. Неопознанный до того момента, коронавирус (MERS-CoV), выделенный от этого пациента был схож с короновирусом тяжелого респираторного синдрома (SARS-CoV), который вызвал эпидемию в 2002–2003 годах. Сперва вирус был назван коронавирусом-EMC человека, но был, единогласным решением, переименован в MERS-CoV. Была определена структура генома вируса и дипептидил-пептидаза 4 (DPP4, также известная как CD26) была идентифицирована, как рецептор для проникновения в клетки хозяина. Реверсивная генетика позволила изучить геном вируса и в короткие сроки разработать молекулярные диагностические тесты.
Высокая частота смертности во время вспышек внутри и вне больниц, особенно, среди пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как диабет или почечная недостаточность, вкупе с воздушно-капельным путем распространения инфекции, вызвала всеобщую взволнованность и бурное обсуждение в СМИ. Число случаев MERS выросло за период внутрибольничных вспышек весны 2013 и 2014; некоторые случаи все еще обнаруживаются в течение года. MERS-CoV считается серьезной угрозой здоровью населения, потому что миллионы паломников из 184 стран ежегодно совершают паломничество в Саудовскую Аравию на Хадж или Умру. К счастью, ни одного случая MERS не было связано с паломничеством на Хадж в 2013 и 2014 годах.
В этом семинаре мы рассмотрим эпидемиологию, вирусологию этого заболевания, клинические проявления, патогенез, методы лечения и профилактики и вероятность повсеместных вспышек или распространения эпидемии MERS.
Эпидемиологические критерии (Выявление заболевания)
Эпидемиологические критерии подозреваемого, подтвержденного или вероятного MERS-CoV были разработаны ВОЗ, американскими центрами по контролю и предотвращению заболеваний и Министерством Здравоохранения Саудовской Аравии. Помимо жара и пневмонии или острого респираторного дистресс-синдрома, пациенты с подозрением на MERS-CoV должны иметь анамнез путешествий в страны Аравийского полуострова за 14 дней до появления симптомов или контактировать с приезжим из этого региона, с проявлениями ОРВИ. Подтвержденные случаи имеют лабораторные подтверждения инфицирования MERS-CoV, главным образом при помощи ПЦР. Эпидемиологические критерии были обновлены 8 декабря 2014 года Министерством здравоохранения Саудовской Аравии; ныне включают в себя правила ведения пациентов, заболевших MERS-CoV внутри больниц, также с теми, у кого заболевание проходит с симптомами, схожими с симптомами MERS-CoV.
|
|
|
Географическая распространенность
Хотя, первый случай MERS-CoV был зарегистрирован в июне 2012 года, о нем не было доложено вплоть до сентября этого же года. Ретроспективные наблюдения выявили вспышку MERS-CoV в апреле 2012 в Зарке, захватившую 13 пациентов. С тех пор, случаи MERS стали выявляться по всему Аравийскому полуострову, в Азии, Европе, Африке и США (рис. 1). Все пациенты, вне Ближнего востока, имели анамнез путешествий в эту область или имели непосредственный контакт с переносчиком. Саудовская Аравия сообщила о наибольшем числе выявленных случаев MERS-CoV (1016 эпизодов и 447 смертей [44% смертности], на 30 мая 2015 года). Методики профилактики, лечения и контроля за инфекцией регулярно обновляются ВОЗ, Американскими центрами по контролю и предотвращению заболеваний, Министреством здравоохранения Саудовской Аравии, Европейским центром предотвращения и контроля заболеваний и Министерством общественного здравоохранения Англии. Надзор за распространением инфекции, со временем, становится все более пристальным, особенно в области общественного здравоохранения с тех пор, как стало известно, что пациенты, больные MERS-CoV могут не иметь симптомов или иметь симптомы, неотличимые от проявлений заболеваний верхних дыхательных путей.
Рисунок 1: Мировые случаи MERS
(A) Подтвержденные случаи MERS с марта 2012 по май 2015 (общее число - 1180).(В) Карта, показывающая места случаев заболевания/смертей с марта 2012 по май 2015 (общее число - 1180). На карте показаны только подтвержеднные случаи MERS Данные предоставлены ВОЗ и Promed Mail. MERS = Ближневосточный респираторнный синдром
|
|
|
Вирусология
Короновирусы - это большие (28–32 КБ), одноцепочечные РНК (+) вирусы (рис. 2). Для проникновения в клетку хозяина, MERS вирус прикрепляется к рецепторам - hDPP4. Протеаза отщепляет S-белок, необходимый для слияние вируса с клеткой и введения геномной РНК в цитоплазму. Вирусная РНК транскрибируется и реплицируется на двумембранных везикулах и других мембранных органеллах, которые отшнуровываются от эндоплазматического ретикулума. Транскрипция семи субгеномных мРНК происходит, при помощи антисмысловых субгеномных РНК интермедиатов (посредников). «Гнездовые» субгеномные РНК синтезируются на 3'-конце и присоединяются к общему лидерному сегменту, закодированному на 5'-конце генома. Вирусная РНК инкапсулирована в N-белок и транспортируется в везикулярно-трубчатые кластеры, место сборки вируса. Вирусная РНК, инкапсулированная в N-белок затем развивается в везикулах, покрытых S, M и E белками. Везикулы затем транспортируются на поверхность клетки, перед тем, как выйти за ее пределы. MERS-CoV относится к роду С бета-короновирусов, а SARS CoV относится к роду B бета-короновирусов. Геномная структура этих двух вирусов очень схожа по белкам, вовлеченным в репликацию вируса на 5’-конце и структурными белками, кодируемыми на 3’-конце генома (рис. 2). Дополнительные белки, которые не требуются для поддержания жизнеспособности вируса, перемежаются со структурными белками и могут угнетать иммунный ответ у инфицированных животных. MERS-CoV имеет пять различных добавочных белков, в то время как SARS-CoV имеет 8 различных добавочных белков. Белки этих вирусов не имеют никакого сходства между собой. Эти различия, которые, вероятно, имеют различные эффект на представление вируса интерферону первого типа, могут объяснить, почему MERS-CoV более чувствителен к интерферону, чем SARS-CoV. Эти различия по чувствительности к интерферону грозит последствиями для лечения, потому что интерферон первого типа использовался для лечения пациентов, инфицированных SARS-CoV и MERS-CoV.
|
|
|
Короновирусы обладают высокой частотой мутаций и изменчивости и склонностью к инфицированию различных видов. Хотя, это свойство было наиболее ясно проявлено во время распространения SARS CoV от китайских подковоносых летучих мышей к человеку во время эпидемии 2002–2003 годов, другие короновирусы, такие как HCoV-OC43, бычьи короновирусы, кошачьи короновирусы-II, собачьи короновирусы-II, и трансмиссивные короновирусы-II (свиной вирус) также роднит свойство передаваться от вида к виду. Эта способность адаптироваться к новым условиям, вызвала волнения, что MERS-CoV будет иметь более высокую степень вирулентность и выраженную способность передаваться от человека к человеку, но этого не произошло.
MERS-CoV, как и SARS-CoV связывается с крупной эктопептидазой (DPP4 и ангеотензин-превращающим ферментом–2, соответственно) для проникновения в клетку. Связывание с рецептором клетки хозяина - это основное звено патогенеза, так как без этого не произойдет инфицирования организма. SARS CoV, вероятно, происходит от летучих мышей и приспосабливается к другим вариантам ангеотензин-превращающего фермента–2, инфицируя, в том числе, человека. Изменения в поверхностном гликопротеине улучшает связывание с рецептором клеток человека (hDPP4). MERS-CoV не мутировал достаточно сильно во время распространения среди людей, была обнаружена всего лишь одна мутация в поверхностном гликопротеине на 1020 позиции. Эта аминокислота локализована на участке, с которым протеин вовлекается в слияние с мембраной клетки хозяина, но не в связывание с DPP4. Противопоставляя с SARS-CoV, MERS-CoV может быть связан с DPP4 нескольких видов животных. Среди других животных: приматы, кролики, козлы, овцы и лошади, также могут быть восприимчивы к вирусу вместе с верблюдами и людьми. Это различие в роли мутации поверхностного гликопротеина в адаптации вируса к новым популяциям, вероятно, результат тонких различий в механизмах поступления в вируса в клетку: поступление короновируса в клетку требует, как связывания с рецептором DPP4, так и отщепления белка для слияния с мембраной клетки. Относительная важность каждого компонента различается для SARS CoV и MERS-CoV. Понимание относительности ролей связывания с клеточным рецептором и действием протеазы позволит предсказывать, какой именно зоонозный короновирус будет инфицировать людей, ровно, как и вероятность его адаптации к организму людей.
Рисунок 2: Mers-CoV, его репликационная модель и структура генома
|
|
|
· (А) Электронная микрофотография MERS-CoV в большой мембранной вакуоли на периферии клетки. ПОверхностные гликопротеины вируса отображены как электрон-плотные ядра, состоящие из РНК-генома, заключенного в нуклеокапсид.
· (В) MERS-CoV. Показаны поверхностный гликопротеин(S), трансмембранный белок (E), матричная РНК(М) и нуклеокапсид (N).
· (С) Клетки эпителия воздухоносных путей человека, пораженные MERS-CoV, антиген вируса в которых оценен с помощью ИФ (антитела к белкам нуклеокапсида MERS-CoV). Зеленым показаны MERS+ клетки, синим - ядерный (базофильный) краситель. Этот же метод используется для серодиагностики MERS-CoV.
· (D) Жизненный цикл вируса.
· (Е) Геном MERS-CoV состоит из 11 открытых рамок считывания. ОРС 1а и ОРС 1b - кодирование репликации вируса, и последовательность основных структурных белков: поверхностного гликопротеина(S), оболочечного (трансмембранного) белка(E), РНК-матрицы(М) и нуклеокапсида(N).
· ОРС 1b производится из первой рамки считывания ОРС 1а, где также закодирована последовтаельность РНК-зависимой РНК-полимеразы (nsp12), хеликаза (nsp13), N7-метилтрансфераза (nsp14), 3'-5' РНК-репаративный белок с экзонуклеазной активностью (nsp14), 2'-O-метилтрансфераза (nsp16) и специфическая эндонуклеаза U для сем. Nidoviridae (nsp15).
· Геном MERS-CoV также кодирует 5 добавочных белков на 3' конце (3а/b, 4, 5, 8b), которые не имеют гомологии с белками клетки-хозяина или другими вирусами, включая короновирусы. 4а и 4b являются антагонистами интерферонов, однако функции остальных добавочных белков пока не ясны.
Изображение выполнили Moncerrat Barcena, Ronald Limpens и Eric Snijder (университет Лейден, Нидерланды).
Изображение предоставлено Christine Wohlford-Lenane.
|
|
|
