 |
Механизмы трансформации нормальной клетки в опухолевую. Стадии опухолевой трансформации.
|
|
|
|
Современные представления о патогенезе опухолевого роста. Онкогены, гены-супрессоры клеточного деления (антионкогены), их природа и механизм действия.
Опухолевый рост - типовая форма нарушения тканевого роста, возникающая под действием канцерогена. Характерезуется атипизмом роста, обмена веществ, структуры и функции.
Опухолевый рост проявляется патологическим разрастанием ткани с атипичными свойствами.
Опухолевая трансформация - процесс превращения нормальных клеток в опухолевые вследствие трансформации нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма.
ПРИЧИНЫ.
• Химические канцерогены. Физические канцерогены: ионизирующее
Онкогенные вирусы.
♦ ДНК-вирусы -Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. аденовирусы, паповавирусы и герпесвирусы (так, вирус Эпстайна-Барр вызывает развитие лимфом, а вирус гепатита B способен инициировать рак печени).
♦ РНК-содержащие вирусы, относящиеся к ретровирусам. Интеграция РНК-генов ретровирусов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования их ДНК-копий.
УСЛОВИЯ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЮ ОПУХОЛЕЙ (ФАКТОРЫ РИСКА)
Наследственные факторы.
• Аномалии генов, контролирующих процесс репарации ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным воздействиям.
• Аномалии генов-супрессоров опухолевого роста.
• Аномалии генов синтеза молекул межклеточного взаимодействия
• Другие генные и хромосомные дефекты: мутации гена рецептора андрогенов (расположенного в хромосоме X) вызывают рак молочной железы у мужчин; различные хромосомные дефекты зарегистрированы при лейкозах; аномалии хромосом 8 и 9 выявляются при наследственных формах меланом кожи.
|
|
|
Низкая активность механизмов противоопухолевой защиты организма.
Патогенез ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
• 1этап- взаимодействие канцерогенов с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.
• 2- подавляется активность антионкогенов и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены.
• 3- синтезируются и реализуют свои эффекты онкобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип.
• 4- пролиферацией и увеличением числа опухолевых клеток, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).
Этапы химического канцерогенеза
Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.
• На этапе инициации конечный канцероген взаимодействует с генами, контролирующими деление и созревание клетки. При этом происходит либо мутация протоонкогена, либо его регуляторная дерепрессия. Протоонкоген превращается в онкоген. Это и обеспечивает опухолевую трансформацию клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа, процесс инициации уже необратим. Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений.
• На этапе промоции осуществляется экспрессия онкогена, происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой, формируется новообразование.
Этапы физического канцерогенеза
• Этап инициации заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение её структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующей опухолевой трансформации клетки.
|
|
|
• На этапе промоции канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и формирование фенотипа опухолевой клетки. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.
Этапы вирусного канцерогенеза включают пять последовательных событий: проникновение онкогенного вируса в клетку, включение вирусного онкогена в геном клетки, экспрессию онкогена, превращение клетки в опухолевую, образование опухолевого узла.
АТИПИЗМ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
Опухолевый атипизм - качественное и количественное отличие свойств опухоли от нормальной ткани, а также от других патологически измененных тканей.
Атипизм роста –клеточного:• Атипизм деления. значительно увеличено количество делящихся клеток.
• Атипизм дифференцировки.• Инвазивный рост.
Причины инвазивного роста:
♦ уменьшение сил сцепления между клетками опухоли;♦ увеличение отрицательного заряда внешней поверхности опухолевых клеток в связи с фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Ca2+, Na+ и др.); ♦ появление у опухолевых клеток способности к амебоидному движению;
♦ синтез клетками опухоли большого количества рецепторов к лигандам молекул адгезии.
Для новообразований характерны общие проявления атипизма обмена веществ.
♦ Активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как «метаболическая ловушка»).
♦ Преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими.
♦ Утрата специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными - дифференцированными.
♦ Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.
♦ «Ускользание» метаболизма новообразований от системных (нейрогенных и гормональных) регуляторных влияний. ♦ Переход опухолевых клеток на более простые варианты регуляции: аутокринный и паракринный.
Атипизм функций
• Гипофункция. • Гиперфункция. • Дисфункция.
Метастазирование - перенос клеток бластомы на расстояние от основного узла, и развитие опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.
|
|
|
Пути метастазирования
♦ Лимфогенный ♦ Гематогенный ♦ Тканевой или имплантационный.
Рецидивирование - повторное развитие новообразования того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции.
Причины: опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования. Допускается также возможность внедрения в геном нормальной клетки участка ДНК из разрушившихся при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии опухолевых клеток. Повторное развитие опухоли нередко характеризуется ускоренным её ростом. Это является результатом, с одной стороны, повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой - снижения эффективности факторов системы ИБН.
Механизмы трансформации нормальной клетки в опухолевую. Стадии опухолевой трансформации.
ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ
Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую - лишь первый этап на пути дальнейшей модификации генома. В генетической программе клетки, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, в основе которых лежат мутации.
• Фенотипически это проявляется изменением биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухоли.
• При опухолевой прогрессии формируются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга.
• Модификации в геноме опухолевой клетки наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам.
Опухолевая прогрессия - генетически закреплённое, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких её свойств.
Высокая и постоянная изменчивость разных свойств опухолей, с одной стороны, делает их гетерогенными, а с другой - способствует их адаптации к меняющимся условиям: недостатку кислорода, субстратов обмена веществ, а в ряде случаев - к ЛС.
|
|
|
Стадии опухолевого роста
• Классификация. Существует несколько классификаций опухолей.
Классификация TNM
Классификация TNM используется наиболее широко и включает такие классифицирующие критерии:
♦ T (Tumor - опухоль) отражает размер и величину новообразования;
♦ N (Node - узел лимфатический) описывает степень вовлечения в опухолевый процесс лимфатических узлов;
♦ M (Metastasis - метастазы) указывает на наличие и размер от- далённых метастазов.
|
|
|
