Значение физических и биологических факторов в развитии опухоли. Основные механизмы вирусного и радиационного канцерогенеза.

Физические факторы. К ним относятся солнечные, том числе ультрафиолетовые лучи, ионизирующая радиация, излучение радиоактивных веществ. Они вызывают опухоли в 15% случаев. Физическим канцерогеном номер один является избыточная солнечная радиация (электромагнитные волны с длиной 800-400 нанометров) и ультрафиолетовые лучи (длина волны в диапазоне 320-280 нанометров) вызывают базальноклеточный, плоскоклеточный рак и меланому открытых участков кожи - головы, шеи, рук, ног, причем люди белой расы болеют чаще, чем темнокожие. Выводы о роли солнечной радиации в канцерогенезе были сделаны еще в тридцатых годах нашего столетия на основании опытов, проведенных на крысах, которых облучали солнечным светом или чистым ультрафиолетом с длиной волны 340-280 нм, после чего у них развивались саркомы и карциномы.

Одним из важнейших «абсолютных» канцерогенов является ионизирующая радиация. К ней относят рентгеновские лучи (электромагнитные волны с длиной 25 нанометров до 25 пикометров), корпускуляные потоки в виде протонов, электронов (альфа- и бета-лучей), нейтронов и гамма-излучение (электромагнитные волны с длиной менее 25 пикометров). Источниками ионизирующего излучения являются космос (Солнце и другие звезды, созвездия и галактики), залежи полезных ископаемых, содержащие радиоактивные вещества, ядерные взрывы и их последствия в виде естественных радионуклидов, а также изотопов, технологические процессы, где используются радиоактивные элементы и изотопы, включая немногочисленные лекарственных препараты (радиоактивные фосфор, йод, кальций, мезоторий, стронций и другие) рентгеновские и другие электронно-лучевые установки, включая медицинские.

Данные, полученные в наблюдениях на людях, выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки или после аварии на Чернобыльской и других АЭС, и особенно на животных, подвергнутых ионизирующему излучению, свидетельствуют о несомненной роли этих физических канцерогенов. Так, например, врачи-рентгенологи болеют раком в 6-10 раз чаще, чем врачи остальных специальностей. Широкое использование радиоактивных веществ в медицинских целях повлекло за собой значительное возрастание числа больных опухолевым ростом у лиц, которым в лечебных или диагностических целях вводились изотопы фосфора, йода, кальция, стронция, радия, тория, мезотория и других веществ. Онкологические заболевания, возникшие вследствие лечебных и диагностических мероприятий с применением источников ионизирующего излучения, получили наименование ятрогенных опухолей (ятрос – врач).

Среди ятрогенных опухолей назовем лейкозы у больных спондилоартрозом, подвергнутых рентгенотерапии; карцинома щитовидной железы вследствие приема радиоактивного изотопа йода или рентгенотерапии; рак молочной железы у больных туберкулезом, подвергнутых многократному рентгеновскому исследованию; рак, саркома, карцинома печени, желчных протоков, почек и легких, вызванные применением рентгеноконтрастного вещества - торотраста, в состав которого входят радиоактивные радий, торий и мезоторий.

В настоящее время в мире лучевому воздействию подвергается около 5 млн. человек, так или иначе связанных с технологическими процессами, где используются источники ионизирующего излучения. Огромному онкологическому риску подвергаются жители «зараженных» радионуклидами территорий России, Украины и Белоруссии после взрыва на Чернобыльской АЭС. Уже сейчас заболеваемость раком щитовидной железы у детей этих и соседних с Чернобылем регионов возросла в 100-200 раз. Хорошо известно, что даже однократный контакт с источником радиоактивного излучения в дозе, достаточной для развития лучевой болезни, может через много лет привести к онкологическому заболеванию. Примером могут служить трагические события атомных бомбардировок в 1945 над Хиросимой и Нагасаки, после которых общее число заболевших только лейкозами увеличилось в 15 раз, а в группе облученных жителей гемобластозы встречались в 45 раз чаще у тех, кто получил большую дозу радиации.

3) Повторные ожоги (например, ожоговый бытовой рак «кангри» у индийцев северных областей Индии или рак пищевода у людей, использующих в пищу горячие блюда и напитки);

4) Повторные механические травмы (например, «протезный» рак слизистой полости рта в стоматологической практике).

Биологические факторы. На долю опухолей, вызываемых биологическими факторами, приходится только 5% всех онкологических заболеваний.

Среди биологических факторов наиболее заметную роль в канцерогенезе играют онковирусы – мельчайшие биологические объекты размером от 40 до 220 нанометров (oncos – опухоль, virus – яд, «слизистая ядовитая жидкость», вирус, вызывающий опухоль). По аналогии с остальными вирусами онковирусы состоят из нуклеотида и капсида – белковой оболочки. В состав нуклеотида входят нуклеиновые кислоты – двухцепочечная ДНК и одноцепочечная РНК (за исключением РНК-вируса Рауса), в связи с чем выделяют ДНК-содержащие и РНК-содержащие онковирусы. Вирус размножается внутриклеточно путем репликации (удвоения) нуклеиновой кислоты и последующих синтеза капсидного белка и самосборки в вирион. Вирус внедряется в клетку после взаимодействия с рецепторами цитоплазматических мембран. По ходу проникновения через цитоплазматическую мембрану он теряет капсид, и внутрь клетки поступает только его нуклеотид. В настоящее время известно более150 онкогенных вирусов.

I. Признается, что к ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся вирусы группы папова, аденовирусы, вирусы герпеса, гепатита и вируса Эпштейна-Барр, вызывающих опухоли в различных тканях у многих животных и человека. Так, например, около 15% всех онкологических заболеваний человечества, 80% рака шейки матки и гепатоцеллюлярной карциномы объясняются патогенным действием этих вирусов. Наиболее важными среди них являются вирусы группы папова. Термин «папова» произошел в результате сочетания первых слогов названий трех вирусов – вирусов папилломы Шоупа у кроликов, полиомы Стюарда Эдди у мышей и вакуолизирующего вируса у обезьян. В настоящее время известно около 60 субклассов вирусов папова, вызывающих доброкачественные и злокачественные опухоли человека – бородавки, доброкачественные опухоли кожи, ануса, гениталей, а также аногенитальные, назальные и параназальные, оральные, ларингеальные, конъюнктивальные карциномы и некоторые другие злокачественные опухоли. Как установлено, в геноме этих вирусов содержится большой и средний Т-антигены.

Важное значение в качестве биологических факторов канцерогенеза у человека приобретают вирусы гепатита В и Эпштейна-Барр. Первый вызывает гепатоцеллюлярную карциному, второй - лимфому Беркитта, назофарингеальный рак и В-лимфому, особенно у людей с ослабленным иммунным статусом. Действие вирус простого герпеса связывают с возникновением аногенитальной и оральной формами рака, а вирус иммунодефицита человека – с развитием В-клеточной лимфомы, саркомы Капоши.

II. РНК-содержащие вирусы (РНК-вирусы), или онкорнавирусы – от английского «RNA» (ribonucleinic acid – рибонуклеиновая кислота), или ретровирусы – от латинского «retro» – обратно, что указывает на наличие у этих вирусов фермента обратной транскриптазы (ревертазы – РНК-зависимой ДНК-полимеразы, с помощью которой на вирусных РНК-генах идет синтез их ДНК-копий – так называемая обратная (непрямая) транскрипция, или списывание, наследственной информации. Наиболее распространенными в природе среди онкогенных ретровирусов являются вирусы лейкозно-саркоматозного комплекса, вызывающие саркомы и лейкозы у птиц и млекопитающих, в том числе и человека (cаркома Рауса у кур, многочисленные гемобластозы у птиц, мышей, кошек, собак, домашних животных, обезьян, а также рак молочной железы мышей, вызываемый известным «фактором молока», или вирусом Биттнера).

Среди животных выделяют «вертикальные» и «горизонтальные» пути передачи онкогенных вирусов. «Вертикальный» путь – это передача онковируса от родителей (чаще матери) потомкам (через молоко или через яйцеклетки либо внутриутробно до и после формирования плаценты; например, передача вируса рака молочной железы у мышей, или вируса лимфолейкоза у птиц). К «горизонтальным» путям переноса онковирусов относят передачу их от одного животного другому независимо от их родства: контактным путем (через биологические субстраты, пищу, воздух (например, вирусов лейкозов у многих животных); посредством половых контактов (например, венерических опухолей, рака молочной железы); через укусы насекомых (например, фибромы, лейкозы, рак молочной железы).

Понимание роли онковирусов в развитии опухолевого роста человека продолжает оставаться запутанным. Инфекция онкогенным вирусом не всегда ведет к развитию рака. Например, молодое поколение (особенно дети) некоторых промышленных регионов на 90% инфицировано онковирусом Эпштейна-Барр. Этот вирус часто обнаруживается в смывах носоглотки здоровых людей и в 70-80% случаев в крови находят к нему антитела. Однако лишь в ограниченном проценте наблюдений регистрируется рак, вызванный вирусом Эпштейна-Барр.

Тем не менее, подчеркнем, что наиболее часто онковирусы ставятся в связь с развитием следующих опухолей:

1. Африканская лимфома Беркитта (вызывается ДНК-содержащим вирусом Эпштейна-Барр. Последний выделен из опухоли и вызывает опухолевую трансформацию у клеток в культуре ткани. Опухоль распространяется в виде эндемии среди детей в странах центральной Африки (например, Уганде). Предположительно онковирус Эпштейна-Барр является причиной назофарингеального рака.

2. Лимфолейкоз из Т-лимфоцитов, вызываемый HTLV-1 у взрослых (HTLV-1 – Human T-Leukemia Virus-1, или Т-лейкозный вирус-1 человека). Приводятся доказательства обнаружения у больных Т-клеточным лимфолейкозом антител против вируса, вызвавшего данную форму гемобластоза. Как и в случае Африканской лимфомы Беркитта, HTLV-1 вызывает трансформацию клеток в культуре тканей; описано также существование эндемических районов по Т-лимфолейкозу.

3. Саркома Капоши при СПИДе (синдроме приобретенного иммунодефицита), вызываемая HTLV-3. Известно, что саркома Капоши сопутствует СПИДу и распространяется вместе со СПИДом в виде глобальной эпидемии. Следует, однако, иметь в виду, что ВИЧ может являться не прямой, а опосредованной причиной сопутствующих опухолей, так как HTLV-3, вызывая опухолевый рост, формирует иммунодепрессию, которая сама по себе способствует возникновению спонтанных опухолевых мутаций.

4. Рак слизистой шейки матки, вызываемый вирусом простого герпеса-2. Данный оковирус систематически выделяется из клеток рака и предрака шейки матки, а также обладает способностью трансформировать нормальную клетку в опухолевую, если его пассировать в культуре ткани.

5. Кондилома половых органов. По сути, это доброкачественная опухоль, но при известных условиях она может превращаться в рак. Введение бесклеточного опухолевого фильтрата добровольцам может вызвать развитие бородавок.

6. Папиллома гортани также может быть легко воспроизведена на добровольцах путем введения бесклеточного фильтрата.

7. Контагиозный моллюск – это опухоль, которая характеризуется множественными эпителиальными разрастаниями, напоминающими оспенные поражения.