Главная | Обратная связь | Поможем написать вашу работу!
МегаЛекции

Рассеянный склероз: патогенез, клиника, диагностика, типы течения. Инструментальные методы исследования. Лечение.




Рассеянный склероз (син.: множественный склероз, sclerosis disseminata) – хроническое демиелинизирующее заболевание, развивающееся вследствие воздействия внешнего патологического фактора (наиболее вероятно, инфекционного) на генетически предрасположенный организм. При этом заболевании наблюдается многоочаговое поражение белого вещества центральной нервной системы, в редких случаях с вовлечением и периферической нервной системы. В большинстве случаев рассеянный склероз (РС) характеризуется неуклонным, чаще волнообразным течением, которое в последующем может сменяться постепенным прогрессированием.

 

Этиология. В настоящее время РС определяют как мультифакториальное заболевание. Под этим понимается участие как внешних, так и наследственных факторов.

 

Внешние факторы, воздействуя на генетически предрасположенных лиц, могут стимулировать развитие воспалительно-аутоиммунного процесса в ЦНС и разрушение миелина. Наибольшее значение, вероятно, имеют инфекционные агенты, особенно вирусные инфекции. Многочисленные исследования показали, что, вероятнее всего, нет одного вируса как первопричины РС. При этом заболевании выявлен повышенный титр антител в сыворотке и цереброспинальной жидкости к различным вирусам, что может быть следствием нарушения иммунорегуляции (поликлональная активация гуморального иммунитета), а не указывать на этиологическое значение того или иного возбудителя.

 

Вирусы кори, краснухи, инфекционного мононуклеоза (вирус Эпштейна– Барра), вирус герпеса, а также различные бактерии могут выступать в качестве триггерного фактора, участвуя в индукции и поддержании воспалительного и аутоиммунного процессов.

Убедительно доказано наличие генетических факторов предрасположенности к рассеянному склерозу, что наиболее отчетливо проявляется при семейных случаях заболевания. В семьях больных риск второго случая заболевания в разных этнических группах в 4—20 раз выше, чем в данной популяции в целом.

 

Патогенез. Большое значение в патогенезе РС имеет состояние иммунной системы. Об этом свидетельствуют гистологические исследования: наличие инфильтратов, состоящих из иммунокомпетентных клеток, в свежей бляшке; связь с генетическими факторами, контролирующими иммунную систему; разнообразные изменения показателей иммунологических реакций крови и цереброспинальной жидкости; способность иммуносупрессоров подавлять обострение заболевания и, наконец, наличие антител и клонов клеток, специфичных к антигенам мозга, среди которых наиболее энцефалитогенным является основной белок миелина (ОБМ).

 

Небольшая группа активированных клеток вызывает повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, что приводит к проникновению в ткань мозга большого количества клеток крови и развитию воспалительной реакции. В последующем происходит срыв толерантности к антигенам миелина и в патологический процесс включаются различные клеточные и, в меньшей степени, гуморальные аутоиммунные реакции. Аутоиммунные реакции на ОМБ и другие антигены нарастают лавинообразно. Ведущее значение в запуске и поддержании иммунопатологического процесса имеют антигенпредставляющие клетки – микроглия, астроциты и эндотелий сосудов мозга, способные привлекать циркулирующие лимфоциты в ткань и активировать их. Многие клетки глии, как и клетки крови, способны вырабатывать активационные цитокины, стимулирующие воспалительные и аутоиммунные реакции. Среди активационных цитокинов основное значение имеют гамма-интерферон, фактор некроза опухолей альфа, интерлейкины 1, 2 и 6 (ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6), способные усиливать экспрессию молекул адгезии и стимулировать представление антигена лимфоцитам. Повышение продукции цитокинов может происходить под воздействием различных внешних и внутренних факторов, что реактивирует патологический процесс. Непосредственно разрушение миелина может происходить различными способами – активированными клетками, цитокинами, антителами. Возможны переключение иммунных реакций с внешних антигенов на антигены мозга (механизмы молекулярной мимикрии), развитие реакции на суперантигены и поликлональная стимуляция иммунитета при недостаточности механизмов контроля за аутоиммунными реакциями.

 

Не исключена возможность прямого цитопатического влияния вирусов, цитокинов. продуктов распада миелина и других токсических веществ на олигодендроциты (миелинсинтезирующие клетки). Большое значение в патогенезе РС имеют особенности обмена в ткани мозга, изменения реологических свойств крови, как при любом воспалении, нарушения обмена цинка, меди, железа и других микроэлементов, обмена полиненасыщенных жирных кислот, аминокислот и другие факторы. При этом страдают нервные волокна, которые подвергаются необратимым дегенеративным изменениям. Цитокины, продукты перекисного окисления и другие вещества могут повреждать нервные волокна уже в ранних стадиях заболевания.

 

Длительный аутоиммунный процесс приводит к истощению иммунной системы с развитием вторичного иммунодефицита и снижению гормональной активности коры надпочечников.

 

Патоморфология. Морфологически патологический процесс при РС характеризуется многочисленными очаговыми изменениями в головном и спинном мозге. Излюбленная локализация очагов (или бляшек) – перивентрикулярное белое вещество, боковые и задние канатики шейной и грудной части спинного мозга, мозжечок и ствол мозга. В этих отделах ЦНС образуется большое количество очажков разной величины и формы, отличающихся от нормальной нервной ткани цветом и консистенцией. Характерным для свежей бляшки является периваскулярная инфильтрация ткани мозга лимфоидными элементами крови, большинство которых составляют Т-клетки, а также выраженный локальный отек, приводящий в ранних стадиях к преходящему блоку проведения нервного импульса по пораженному волокну. Разрушение миелина и последующая дегенерация аксона являются причинами стойкого блока проведения нервного импульса. Старая, неактивная бляшка РС, сероватого цвета и плотная на ощупь, характеризуется прежде всего реактивной пролиферацией астроцитов (астроглиоз) и уменьшением содержания олигодендроцитов. В некоторых случаях по краям старой бляшки могут наблюдаться новые зоны отека и периваскулярной инфильтрации, что указывает на возможность роста старых очагов.

 

Клинические проявления. В типичных случаях первые клинические симптомы РС появляются у лиц молодого возраста (от 18 до 45 лет), хотя в последнее время все чаще описывают дебют РС как у детей, так и у лиц старше 50 лет. Первыми симптомами заболевания часто бывают ретробульбарные невриты, снижение остроты зрения, скотомы, ощущения нечеткости изображения, пелена перед глазами, преходящая слепота на один или два глаза (последнее при двустороннем процессе). Заболевание может начинаться с глазодвигательных расстройств (диплопия, косоглазие, межъядерная офтальмоплегия, вертикальный нистагм), неврита лицевого нерва, головокружения, пирамидных симптомов (центральный моно-, геми– или парапарез с высокими сухожильными и периостальными рефлексами, клонусами стоп, патологическими пирамидными рефлексами, исчезновением брюшных кожных рефлексов), мозжечковых нарушений (пошатывание при ходьбе, статическая и динамическая атаксия, интенционное дрожание, горизонтальный нистагм), расстройств поверхностной (онемение, диз– и парестезии) или глубокой чувствительности (сенситивная атаксия, сенситивный парез, гипотония).

 

Наиболее ранними симптомами поражения проводящих путей могут быть быстрая истощаемость и исчезновение брюшных рефлексов, снижение вибрационной чувствительности и дизестезии, асимметрия сухожильных рефлексов. Значительно реже первыми признаками болезни могут быть невротические расстройства, синдром хронической усталости, нарушения функций тазовых органов (задержка мочеиспускания, императивные позывы), а также вегетативные нарушения.

 

Аналитические ретроспективные исследования показали, что дебют РС с ретробульбарного неврита и чувствительных расстройств и длительная первая ремиссия являются признаками более благоприятного течения заболевания, тогда как появление признаков поражения пирамидного тракта или путей мозжечка и короткая первая ремиссия (или первично прогредиентное течение, т.е. отсутствие ремиссий в целом) являются прогностически неблагоприятными. Как отражение вегетативно-эндокринных расстройств у женщин отмечается нарушение менструального цикла, у мужчин – импотенция.

 

Прогрессирование РС приводит к поражению других отделов ЦНС и возникновению новых симптомов. Уже в начальных стадиях характерна повышенная утомляемость (синдром «хронической усталости»). В более поздних стадиях психопатологические изменения могут проявляться в виде эмоциональной неустойчивости, эйфории или депрессии, раздражительности, вялости, апатии, снижения интеллекта различной степени вплоть до деменции. Эпилептические припадки при РС встречаются редко, хотя у некоторых больных могут быть пароксизмальные изменения тонуса, невралгические боли и другие пароксизмальные нарушения чувствительности. Наиболее ярким проявлением сенсорных пароксизмов при РС являются «прострелы» по типу синдрома Лермитта. Синдром Лермитта выражается в болезненных неприятных ощущениях покалывания, напряжения, «прохождения тока» по спине от головы до ног, чаще при разгибании шеи. Предполагаемая причина – очаг демиелинизации в спинном мозге на шейном уровне с выраженным отеком. При этом механическая деформация, например, при разгибании шеи или активация поврежденных пирамидных волокон приводит к раздражению чувствительных волокон, проходящих через этот отдел, и возникновению своеобразных ощущений.

 

Имеется ряд характерных для РС симптомокомплексов, отражающих особенности клинического проявления демиелинизирующего поражения. Среди них наиболее распространены синдромы «клинического расщепления», «непостоянства клинических симптомов» и «горячей ванны».

 

 

Синдром «клинического расщепления», или «диссоциации», был описан Д.А. Марковым и А.Л. Леонович. Авторы понимали этот синдром как разнообразные проявления несоответствия между симптомами поражения различных проводящих путей при РС. Этот синдром отражает сочетание у одного больного симптомов поражения разных проводящих путей или разных уровней поражения. Например, высокие сухожильные рефлексы, патологические стопные знаки наряду с выраженной гипотонией у больных РС наблюдаются при одновременном поражении пирамидного пути и проводников мозжечка, реже – при нарушении глубокой чувствительности. Одним из наиболее известных и хорошо изученных синдромов при РС является синдром «горячей ванны». Известно, что при повышении температуры окружающей среды состояние больных РС ухудшается. Этот синдром неспецифичен и отражает повышенную восприимчивость нервного волокна, лишенного миелиновой оболочки («изоляции»), к внешним воздействиям. Все эти изменения, как правило, носят преходящий, нестойкий характер, что является более специфичным для РС признаком, чем само ухудшение состояния. Для РС характерен клинический феномен колебания выраженности симптомов РС не только на протяжении нескольких месяцев или лет, но и в течение одних суток, что связано с большой чувствительностью демиелинизированного волокна к изменениям гомеостаза.

 

В целом клинические проявления РС могут быть разделены на 7 основных групп:

 

1) поражение пирамидной системы с геми-, пара– и тетрапарезами с соответствующим повышением сухожильных рефлексов и патологическими пирамидными симптомами;

 

2) поражение мозжечка и его путей с развитием статической и динамической атаксии, мышечной гипотонии;

 

3) нарушения чувствительности, вначале глубокой, с развитием сенситивной атаксии и сенситивных парезов, а затем болевой и температурной по проводниковому типу;

 

4) поражение белого вещества ствола мозга с различными нарушениями черепной иннервации, чаще всего с развитием глазодвигательных симптомов, поражением лицевого нерва (периферический парез мышц лица);

 

5) невриты зрительного нерва (в том числе ретробульбарные невриты) со снижением остроты зрения и появлением скотом;

 

6) нарушения функции тазовых органов, чаще по типу императивных позывов, задержек мочеиспускания, в последующем до недержания мочи;

 

7) нейропсихологические изменения, ослабление памяти, эйфория или депрессия, характерен синдром хронической усталости.

 

В большинстве случаев у больных имеются симптомы поражения и головного, и спинного мозга (цереброспинальная форма). В некоторых случаях в клинической картине преобладают симптомы поражения спинного мозга (спиналъная форма) или мозжечка (мозжечковая или гиперкинетическая форма). В последнем случае интенционное дрожание может быть настолько выраженным, что достигает степени гиперкинеза и делает невозможным любое целенаправленное движение. Возникают дисметрия, адиадохокинез, скандированная речь, выраженная атаксия.

 

Течение. Выделяют четыре основных типа течения рассеянного склероза.

1. Ремиттирующее течение проявляется чередованием периодов обо­стрения заболевания с дисфункцией центральной нервной системы не ме­нее чем 24 ч и периодов ремиссии с полным или неполным восстановлением функций между обострениями и отсутствием нарастания симптомов в период ремиссии. Ремиттирующие течение болезни определяют в том случае, когда интервал от первого обострения до второго составляет минимум 30 дней. Если неврологические симптомы появляются в течение 30 дней после начала рецидива, их считают частью того же самого эпизода (эпизод с обострением). Такое течение чаще всего встречается на начальном этапе за­болевания.

2. Первично-прогрессирующее течение рассеянного склероза характе­ризуется постепенным и непрерывным прогрессированием заболевания с самого начала, с временной стабилизацией или незначительным кратковре­менным улучшением. Среди пациентов с таким типом течения преобладают мужчины и больные старших возрастных групп. Характерным является по­ражения пирамидной системы, двигательные нарушения с преобладанием спинальных симптомов, меньшими воспалительными изменениями в го­ловном и спинном мозге на МРТ.

3. Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз возникает у большин­ства больных с исходным ремиттирующим течением. В таком случае сначала ремиттирующее течение изменяется прогрессированием болезни после обо­стрений или без них с имеющимися минимальными ремиссиями. Патофи­зиологические механизмы трансформации к вторично-прогрессирующему варианту течения пока остаются неизвестными.

4. Ремиттирующе-прогрессирующее течение рассеянного склероза ха­рактеризуется прогрессированием, на фоне которого возникают периоды обострения болезни с усугублением неврологического дефицита.

 

Диагностика и дифференциальный диагноз. Клинический полиморфизм РС, обусловленный индивидуальным набором внешних и генетических факторов патогенеза, обусловливает значительные трудности ранней диагностики. С 1983 г. для постановки диагноза РС используются диагностические критерии С. Poser. Согласно этим критериям, заболевание должно проявиться в возрасте до 59 лет по меньшей мере двумя очагами поражения белого вещества ЦНС, возникновение которых должно быть разделено по времени не менее чем в один месяц.

 

Критерий разделения в локализации и во времени образования очагов («диссеминация в месте и времени») является основным при установлении клинически достоверного диагноза РС. Важно, что до установления диагноза РС должны быть исключены все другие причины такого многоочагового поражения ЦНС. Во многих случаях клинически не удается полностью выявить эти критерии: имеются симптомы, связанные только с одним очагом, и ремиттируюшее течение заболевания или клинические признаки поражения двух одновременно возникших очагов в белом веществе и т.д. Для учета таких случаев введено понятие вероятного РС, когда диагноз может быть подтвержден или опровергнут после дополнительного обследования.

 

В диагностике РС, когда имеются клинические проявления только одного очага с характерным волнообразным течением процесса, важна верификация наличия нескольких очагов. Субклиническое поражение проводников можно выявить дополнительными методами. Первая группа методов – нейрофизиологические методы вызванных потенциалов, позволяющих при изменении латентности и амплитуды пиков кривых диагностировать повреждение соответствующей проводниковой системы (зрительные, соматосенсорные и коротколатентные стволовые вызванные потенциалы). Нейрофизиологические методы позволяют выявить субклинические очаги и подтвердить диагноз в 50—60 % случаев.

 

В 90 % случаев многоочаговое поражение подтверждается при магнитно-резонансной томографии головного мозга, когда регистрируется очаговое повышение интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях. Иногда при тяжелых длительных процессах очаги могут сливаться в зоны гиперинтенсивности, выявляется вторичная атрофия вещества головного мозга.

 

Высокоинформативно МРТ-исследование с использованием магневиста и других контрастных веществ, как правило, на основе гадолиниума (Gd-DТРА). Парамагнитный контраст усиливает сигнал от зоны воспаления и отека (на Т.-взвешенных изображениях). Этот метод позволяет выявлять свежие очаги с повышением проницаемости ГЭБ, т.е. делает возможным мониторинг активности патологического процесса. Сравнения с данными патоморфологических исследований позволили сделать заключение, что усиление контрастом происходит исключительно в свежих очагах демиелинизации с выраженными воспалительными изменениями в виде отека и клеточной инфильтрации.

 

Выявление многоочагового поражения белого вещества мозга на МРТ не является основанием для постановки диагноза РС: такие изменения могут наблюдаться при различных неврологических заболеваниях. Этот метод может использоваться как дополнительный, т.е. для подтверждения клинического предположения о диагнозе. Определенное диагностическое значение имеет выявление повышенной продукции IgG в цереброспинальной жидкости. При изоэлектрическом фокусировании эти IgG формируют олигоклональные группы, поэтому они получили название «олигоклональные иммуноглобулины». Этот феномен является следствием стимуляции гуморального иммунитета, как и повышенный титр антител к различным вирусам, т.е. указывает на определенные нарушения иммунорегуляции в мозге.

 

Олигоклональные иммуноглобулины в цереброспинальной жидкости характерны для РС и выявляются у 80—90 % больных РС. Поэтому в шкале Позера введен специальный раздел: «Лабораторно подтвержденный» достоверный или вероятный РС. В то же время олигоклональные иммуноглобулины могут выявляться и при других воспалительных и некоторых инфекционных заболеваниях нервной системы (например, при нейроСПИДе), указывая на наличие иммунопатологического процесса в ЦНС.

 

Косвенное значение имеют различные изменения показателей иммунных реакций периферической крови, свидетельствующие о наличии дисбаланса в иммунной системе: уменьшение содержания Т-клеток, особенно супрессорного фенотипа, снижение функциональной активности специфических и неспецифических супрессоров, относительное увеличение содержания В-клеток и признаки их поликлональной активации in vivo повышенные уровни продукции активационных цитокинов и антител к ОБМ. Эти изменения позволяют в большей степени определить активность патологического процесса, но не имеют самостоятельной диагностической ценности, так как значительно варьируют у каждого больного. В крови часто обнаруживаются лейкопения, нейтропения, а в стадии обострения – лимфоцитоз. Наблюдаются увеличение агрегации тромбоцитов, тенденция к повышению содержания фибриногена и одновременно активация фибринолиза. При обострении и прогрессирующем течении заболевания выявлено нарушение функции коры надпочечников, проявляющееся резким снижением экскреции с мочой С21-кортикостероидов (особенно глюкокортикоидной фракции), уменьшением уровня кортизола в плазме крови. Во время ремиссии содержание стероидных гормонов в моче и кортизола в плазме часто возвращается к норме.

 

Дифференцировать РС в начальных стадиях следует от невротических расстройств, вегетативно-сосудистой дисфункции, лабиринтита или синдрома Меньера, оптического неврита различной этиологии, опухолей головного и спинного мозга, острого рассеянного энцефаломиелита, энцефалитов различной этиологии, дегенеративных заболеваний центральной нервной системы.

 

Спинальные формы РС необходимо дифференцировать от опухолей спинного мозга. В отличие от опухоли спинальная симптоматика РС в начальных стадиях характеризуется меньшей выраженностью парезов (преобладает спастика на фоне выраженных патологических пирамидных симптомов), расстройств чувствительности и функции тазовых органов. В диагностически сложных случаях необходимые сведения дают люмбальная пункция (наличие блока субарахноидального пространства и резкое повышение содержания белка при опухолях спинного мозга), контрастные методы исследования и МР-томография. Сложным может представляться дифференциальный диагноз РС и прогрессирующих дегенеративных заболеваний нервной системы. Так, гиперкинетическая форма рассеянного склероза может напоминать дрожательную форму гепатоцеребральной дистрофии, мозжечковые атаксии. При выраженном нижнем парапарезе следует исключить наличие болезни Штрюмпеля, при которой не бывает признаков поражения других отделов нервной системы. Окончательное суждение в пользу того или иного заболевания во многих случаях можно сделать только на основе динамического наблюдения за больными.

 

Лечение. В связи с тем, что этиология заболевания неясна, этиотропного лечения РС в настоящее время нет. Принципы лечения больных с РС основываются на индивидуальном подходе с учетом степени активности иммунопатологического процесса в каждый конкретный момент у данного больного, длительности заболевания, степени выраженности отдельных неврологических симптомов. Патогенетическое лечение направлено на борьбу с обострением или прогрессированием заболевания и включает в основном противовоспалительные и иммуносупрессивные препараты– Патогенетическая терапия направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы и токсичными веществами. Назначение иммуномодулирующих препаратов больным РС должно проводиться строго индивидуально на основе и под контролем иммунного статуса и с учетом всех показаний и противопоказаний, включая определение активности иммунопатологического процесса на момент предполагаемой иммунокоррекции. В последние годы появилась группа новых препаратов, способных при длительном использовании уменьшать частоту обострений и замедлять прогрессирование заболевания, т.е. оказывающих профилактическое действие. Большое значение имеют адекватно подобранное симптоматическое лечение, медико-социальная реабилитация больных. Симптоматическая терапия направлена на поддержание и коррекцию функций поврежденной системы, компенсацию имеющихся нарушений. Большое значение имеет группа метаболических препаратов, способствующих регенерации поврежденного миелина и усилению собственных механизмов контроля за иммунопатологическим процессом.

 

Патогенетическая терапия. При обострении заболевания препаратами выбора остаются кортикостероиды и препараты адренокортикотропного гормона (АКТГ), оказывающие противовоспалительное и иммуносупрессивное действие. Назначение этих препаратов призвано ограничить воспалительные и аутоиммунные процессы и степень разрушения миелина, т.е. улучшить состояние больных на момент обострения, сократить длительность обострения и предупредить развитие стойких неврологических последствий. Кортикостероиды практически не влияют на течение патологического процесса в последующем. Большинство клинических испытаний доказало их эффективность в основном при обострении ремитирующего течения заболевания. Следует подчеркнуть, что длительный прием кортикостероидов per os имеет большое количество побочных эффектов, среди которых можно выделить подавление кроветворения, остеопороз, образование язв.

 

Наибольшее распространение в настоящее время получили короткие курсы больших доз растворимых кортикостероидов, которые можно вводить внутривенно именно во время острой стадии активации патологического процесса. При такой схеме введения отмечается существенно меньше побочных эффектов, чем при длительных курсах преднизолона в таблетках. Чаще всего используют метилпреднизолон (метипред, солюмедрол, урбазон). Этот препарат отличается от преднизолона наличием метильной группы, что улучшает его связывание с соответствующими рецепторами и обеспечивает более быстрое и активное воздействие метипреда на клетки-мишени. Метипред снижает проницаемость сосудистой стенки, нормализует функцию ГЭБ, уменьшает отек, оказывает небольшое десенсибилизирующее и иммуносупрессивное действие. Препарат способен проникать через ГЭБ, поэтому оказывает как общее, так и местное противовоспалительное и противоотечное действие, о чем свидетельствует уменьшение количества очагов демиелинизации, накапливающих контраст, при МРТ-исследовании. Побочные эффекты – лимфопения, моноцитопения, могут наблюдаться повышение уровня глюкозы в крови и транзиторная глюкозурия, электролитные нарушения, активизация грибковых заболеваний, диспепсия, боли в животе, расстройства сна, уменьшение массы тела. Как правило, используется короткий курс – 500—1000 мг в день (на 400—500 мл изотонического раствора хлорида натрия) в течение 3—7 дней в зависимости от тяжести обострения и выраженности иммунологических признаков активации заболевания. После этого возможно проведение короткого поддерживающего курса преднизолона в таблетках, начиная с 10—20 мг через день и снижая дозу по 5 мг. Клиническое улучшение наступает чаще после 2—3-й дозы. Противопоказаниями являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сепсис и побочные явления от применения метипреда в анамнезе. При злокачественном течении заболевания возможно комбинированное использование кортикостероидов с плазмаферезом или с цитостатиками, но последнее используется редко, так как повышается риск суммирования побочных эффектов.

 

При отсутствии метипреда можно использовать дексаметазон. Его клинические, иммунологические и побочные эффекты близки к таковым метипреда. Дозировка: по 8 мг 2 раза в сутки, снижая по 2 мг каждые 2 дня. Основные проблемы при использовании дексаметазона связаны с более выраженным, чем у метилпреднизолона, угнетением собственной продукции кортикостероидов. Если обострение РС проявляется изолированным ретробульбарным невритом, иногда достаточно введения дексаметазона ретробульбарно до 1 мл в течение 7—10 дней.

 

При отсутствии перечисленных препаратов допускается возможность проведения курса преднизолона в таблетках (1,0—1,5 мг на 1 кг массы тела через день, 2/3 дозы утром, остальное днем, в течение 15—20 дней, затем постепенно снижая дозу по 5—10 мг каждые 2—3 дня с полной отменой за месяц). Этот курс существенно менее эффективен, чем введение метилпреднизолона. При использовании длительных курсов преднизолона, помимо выраженного вторичного иммунодефицита, истощения коры надпочечников и синдрома Иценко—Кушинга, остеопороза, язв желудка, могут наблюдаться лимфопения, моноцитопения, повышение уровня глюкозы в крови, транзиторная глюкозурия и другие тяжелые побочные реакции.

 

Стимуляторы продукции эндогенных кортикостероидов, а именно АКТГ и его синтетические аналоги (синактен-депо), используют при обострении ремиттирующей формы РС и нарастании активности заболевания при прогредиентных формах. Основными преимуществами АКТГ являются небольшое количество побочных эффектов, поддержание эндогенной продукции стероидов. В то же время у некоторых больных могут наблюдаться отеки, изменения артериального давления, гипертрихоз. АКТГ нормализует проницаемость ГЭБ, способствуя уменьшению отека, снижению содержания клеток и IgG в цереброспинальной жидкости. Улучшение состояния больных наступает, как правило, в течение первых дней после начала лечения. Наиболее распространенная схема: по 40 ЕД АКТГ внутримышечно 2 раза в день в течение 2 нед. Используется синтетический аналог АКТГ – синактен-депо. Препарат наиболее эффективен у больных с нетяжелым поражением ЦНС в активной стадии. Рекомендуемая схема: по 3 мл внутримышечно 1 раз в день 3 дня подряд, затем по 3 мл внутримышечно 1 раз в три дня 3—7 раз в зависимости от тяжести обострения.

 

В патогенезе обострения при РС существенное значение имеют неспецифические реакции, характерные для любого воспалительного процесса. В этой стадии оправдано использование ангиопротекторов и антиагрегантов, укрепляющих сосудистую стенку и снижающих проницаемость ГЭБ. Рекомендуется использовать курсы курантила (по 0,025 г 3 раза в день за час до еды), трентала (по 0,1 г 3 раза в день), фитина и глутаминовой кислоты (каждый препарат по 0,25 г 3 раза в день). Для потенцирования антиагрегантного эффекта возможно использование антиоксидантов, например альфа-токоферола. Эти препараты, как и ингибиторы протеолитических ферментов, в частности трасилол, контрикал или гордокс (3—7 раз внутривенно по 25 000—50 000 ЕД в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия), эпсилон-аминокапроновая кислота (по 100 мл 5 % раствора 5—7 дней один раз в день), подавляют некоторые механизмы непосредственного повреждения ткани при воспалении, в частности действие протеолитических ферментов макрофагов и продуктов свободнорадикальных реакций.

 

В настоящее время можно не только вводить иммуноактивные препараты, но и выводить патологические агенты из крови с помощью плазмафереза. При РС модулирующее действие плазмафереза может быть связано с выведением продуктов распада миелина, антигенов, антител, иммунологически активных веществ. В то же время может наблюдаться острая аллергическая реакция на введение плазмы, приводящая к обострению РС, поэтому чаще используют замороженную плазму или комплексные белковые кровезаменители. При РС исследовалось влияние плазмафереза при обострении заболевания с ремиттирующим течением и при хронически прогрессирующем течении, в последнем случае чаще одновременно с введением кортикостероидов. Улучшение при обострении РС отмечалось приблизительно у половины больных, чаще при нетяжелом поражении ЦНС. Клинический эффект был лучше при длительности заболевания до 3 лет. В то же время следует учитывать, что некоторые компоненты плазмы могут выполнять компенсаторную функцию и их удаление нежелательно. Плазмаферез проводят 1 раз в неделю с обменом плазмы, составляющей 5 % от массы тела. Курс лечения 4—10 сеансов. Значимым побочным эффектом, помимо аллергических реакций, является выведение из крови иммуноглобулинов, поэтому иногда процедуры дополняют введением внутримышечно сывороточного иммуноглобулина. Сочетание плазмафереза с кортикостероидами иногда позволяет снизить дозу последних. Для выведения патогенных веществ во время обострения РС возможно внутривенное капельное введение гемодеза (по 200—400 мл в день в течение 3—5 дней). Риск побочных эффектов при этом значительно меньше. В данном случае иногда наблюдается быстрый благоприятный клинический эффект, что предполагает возможное антивоспалительное влияние. Таким образом, при обострении РС препаратами выбора являются метилпреднизолон и АКТГ, в некоторых случаях их можно сочетать с плазмаферезом, антиагрегантами, антиоксидантами и препаратами, укрепляющими сосудистую стенку.

 

При медленно прогрессирующем течении заболевания, например при вторично прогрессирующем течении, назначение сильных иммуносупрессоров нецелесообразно. В этих случаях более обосновано использование метаболических препаратов, комплексного симптоматического и реабилитационного лечения. Положительный эффект иногда дают повторные курсы препаратов АКТТ (при хорошей переносимости), не вызывающие истощения коры надпочечников и других отсроченных побочных эффектов. При первично и вторично прогрессирующем течении РС тоже возможны повторные курсы синактена-депо по 15—20 инъекций. При злокачественных, неуклонно прогрессирующих вариантах течения РС используются сильные иммуносупрессоры. Среди препаратов цитостатического и антипролиферативного действия наиболее активно при РС исследовались азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А, кладрибин, метотрексат, а также общее облучение лимфоцитов. Как правило, эти препараты назначают при злокачественном, неуклонно прогрессирующем течении РС и неэффективности повторных курсов кортикостероидов. В ряде стран в некоторых случаях при неуклонно прогрессирующем РС используют азатиоприн (в дозе от 1,5 до 3 мг/кг массы тела с возможным увеличением дозы на 25 мг каждый месяц, курс прекращают при снижении количества лейкоцитов в крови до 4 х 10^9/л), реже циклофосфамид. Среди побочных эффектов наиболее частыми и тяжелыми являются подавление функции костного мозга с лейкопенией и анемией, нарушения функций печени и желудочно-кишечного тракта. Меньше побочных эффектов дает циклоспорин А, оказывающий избирательное действие только на активированные клетки, несущие рецепторы к интерлейкину-2 (ИЛ2). Назначение этого препарата должно проводиться строго индивидуально и в крайне тяжелых случаях с быстрым нарастанием неврологического дефицита. Наиболее удобной и наименее токсичной формой является препарат сандиммун, принимаемый внутрь по 3,5 мг на 1 кг массы тела 2 нед, затем по 5 мг/кг еще 30 дней. Возможны поддерживающие курсы. Побочные эффекты сандиммуна связаны с нефротоксичностью больших доз препарата, что наблюдается крайне редко.

 

При наличии вторичного иммунодефицита в подострой стадии выхода из обострения могут быть эффективны иммуномодуляторы с преимущественно хелперным действием, из них наиболее известны препараты тимуса (Т-активин, тималин, тимопентин и др.). Т-активин назначают по 1 мл подкожно 5 дней подряд 1 раз в день, затем после 7-дневного перерыва подряд 2 инъекции подкожно по 1 мл в день.

 

После получения данных о пониженной продукции при РС интерферонов, осуществляющих первые защитные реакции против вирусов, начались многочисленные испытания интерферонов и их индукторов. Достоверным научным фактом являются данные о том, что введение гамма-интерферона в чистом виде и в составе неочищенных препаратов интерферона приводит к активизации РС, чаще в виде обострения. Это происходит из-за усиления антигенпредставляющей активности макрофагов, общей активации иммунитета. Альфа– и бета-интерфероны по своим иммуномодулирующим свойствам являются антагонистами гамма-интерферона. Эти интерфероны оказывают преимущественно противовирусное воздействие, снижают продукцию активационных цитокинов и активность антигенпредставляющих клеток. Недавно закончено несколько исследований бета-интерферонов: бета-интерферона-1b (бетаферон) и бета-интерферона-1а (ребиф и авонекс) с использованием плацебо и двойного слепого метода. Эти испытания показали, что по сравнению с группой больных, получавших плацебо, на фоне длительного постоянного приема бета-интерферонов уменьшается число обострений заболевания (на 30 %), образуется меньше новых очагов демиелинизации (по данным МРТ-исследования). Эффективность бета-интерферона отмечена при ремиттирующей форме РС в стадии нетяжелого поражения, имеются предварительные данные об его эффективности и при вторич

Поделиться:





Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...