 |
1. Синтез производных бензимидазола, обладающих ингибирующей активности к AChE и BChE.
|
|
|
|
1. Синтез производных бензимидазола, обладающих ингибирующей активности к AChE и BChE.
1. 1. Синтез производных бензимидазола и ацилгидразонов.
Противоальцгеймеровской активностью обладает ряд ацилгидразонов, полученных путем структурной модификации 2-меркаптобензимидазола. Синтезировали их следующим образом: бензимидазол-2-тиол реагировал с 1-бромпентаном в этаноле и гидроксиде калия, давая 2-(пентилтио)-1H-бензо[d] имидазол 1. Сложноэфирную функциональную группу вводили в 1 путем её реакции с 2-хлорэтилацетатом в DMF/PEG с образованием этил-2- (пентилтио)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил) ацетата 2, который затем превращался в гидразид путем его реакции с гидразингидратом с получением 2- (2-(пентилтио)-1H-бензо [d] имидазол-1-ил) ацетогидразид (3). Конечной стадией образования продукта была конденсация гидразида (3) с различными ароматическими, гетероароматическими и алифатическими альдегидами с образованием ряда гидразонов [1].
1. 2. Синтез производных бензимидазола и оснований Манниха.
При помощи реакции Манниха так же можно получить производные бензимидазола, обладающие противоальцгеймеровской активностью. 4-(1H-бензимидазол-2-ил) фенол, 4-(5-хлор-1H-бензимидазол-2-ил) фенол, 4- (5-метил-1H-бензимидазол-2-ил) фенол и 4-(5-нитро-1H-бензимидазол-2-ил) фенол синтезировали реакцией о-фенилендиамина и соли гидрокси(4-гидроксифенил)метансульфоната натрия. Основания Манниха получали из раствора 4-(замещенный бензимидазол)фенола в этаноле, производного амина и формальдегида. Добавили триметиламин для щелочного pH, а затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения образовавшийся продукт фильтровали, сушили и перекристаллизовывали [2].
|
|
|
1. 3. Синтез производных бензимидазола из 4-фтор-3-нитробензойной кислоты.
Интерес представляют так же две серии ингибиторов AChE и BChE, содержащих структуру ядра бензимидазола, синтезированные по четырехстадийному пути реакции, начиная с 4-фтор-3-нитробензойной кислоты в качестве основного соединения.
Четырехступенчатый синтез ведет к образованию различных производных бензимидазола. Этерификация 4-фтор-3-нитробензойной кислоты в этаноле при кипячении с обратным холодильником с использованием концентрированной серной кислоты в качестве катализатора дает этиловый эфир 1 с выходом 75%. Затем этилбензоат 1 обрабатывали 2-аминоэтанолом и N, N-диизопропилэтиламином (DIPEA) в сухом дихлорметане при комнатной температуре с получением аминосоединения 2, которое восстанавливали до амина 3, используя формиат аммония и 10% Pd / C. Было обнаружено, что этот фенилендиамин 3 стабилен при комнатной температуре, в отличие от других производных фенилендиамина, которые, как сообщалось, довольно быстро разлагаются при комнатной температуре. Стабильность аминопроизводного 3, возможно, обусловлена замещением в 5-положении, которое несколько снижает реактивность аминогруппы.
Затем фенилендиамин 3 кипятили с обратным холодильником с различными замещенными бисульфитными аддуктами ароматических альдегидов 4 в DMF в течение ночи с получением производных бензимидазола 5 с выходами от умеренных до хороших (43–90%).
1. 4. Синтез производных бензимидазола, содержащих бензимидазольные и триазольные кольца.
Так же определенный интерес представляют исследования производных бензимидазола, содержащие бензимидазольные и триазольные кольца на одном и том же химическом скелете.
Таблица 1.
| Вещество | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 3a | –Cl | –CH3 | –H | –CN |
| 3b | –Cl | –CH3 | –H | –Br |
| 3c | –Cl | –CH3 | –H | –CH3 |
| 3d | –Cl | –CH3 | –OH | –OH |
| 3e | –Cl | –C2H5 | –H | –CN |
| 3f | –Cl | –C2H5 | –H | –Br |
| 3g | –Cl | –C2H5 | –H | –CH3 |
| 3h | –Cl | –C2H5 | –OH | –OH |
| 3i | –F | –CH3 | –H | –CN |
| 3j | –F | –CH3 | –H | –Br |
| 3k | –F | –CH3 | –H | –CH3 |
| 3l | –F | –CH3 | –OH | –OH |
| 3m | –F | –C2H5 | –H | –CN |
| 3n | –F | –C2H5 | –H | –Br |
| 3o | –F | –C2H5 | –H | –CH3 |
| 3p | –F | –C2H5 | –OH | –OH |
|
|
|
Синтез этих веществ проводился следующим образом: S-алкилирование триазольного кольца соединений 1a – d соответствующим 2-бромацетофеноновым фрагментом 2a – d с использованием карбоната калия в качестве основания дает целевые производные 3a – p [4].
|
|
|
