2.5. Биологическая активность аналогов тиосемикарбазида основания Шиффа на основе бензимидазола.

Все аналоги тиосемикарбазида 1 (a–j) показали ингибирование AChE в диапазоне от 0, 60 ± 0, 05 мкм до 12, 90 ± 0, 20 мкм. Аналоги 1c и 1g показали наибольшую ингибирующую активность. Эти аналоги имеют хлорогруппы в фенильном кольце: 1c – в положениях 2 и 3 со значением IC₅₀ 0, 60 ± 0, 05 мкм, 1g – в положениях 3 и 4 со значением IC₅₀ 0, 80 ± 0, 50 мкм. Исходя из этого: активность ингибирования фермента в основном зависит от положения хлорогруппы в фенильном кольце. Аналогично, 1b имеет фтор в 4 положении также показал хорошее ингибирование со значением IC₅₀ 1, 30 ± 0, 01 мкм, в то время как 1a, имеющий бромную группу в положении 2 фенильного кольца, имеет значение IC₅₀ 11, 30 мкм. Исходя из этого: активность зависит не только от положения не только от положения, но и от количества заместителей.   Аналог 1h, имеющий одну метильную группу в положении 4, имеет значение IC₅₀ 3, 50 ± 0, 01 мкм, в то время как 1i, имеющий метильную группу в положении 3, имеет значение IC₅₀ 7, 30 ± 0, 10 мкм. Скорее всего разница в активности обуславливается различным положением метильных групп в фенильном кольце.  Аналог 1d, имеющий 2 метильные группы одну в положении 2, а другую в положении 6, имеет значение IC₅₀ 5, 60 мкм. Аналог 1f, имеющий нитрогруппу в положении 3, имеет значение IC₅₀ 6, 20 мкм, а аналог 5, имеющий нитрогруппу в положении 4, имеет значение IC₅₀ 8, 50 мкм. Аналог 1j, имеющий фенильное кольцо, имеет значение IC₅₀ 12, 96 мкм.

Аналоги 1(a–j) показали различную степень ингибирования BChE в диапазоне от 1, 50 ± 0, 10 до 29, 10 ± 0, 30 мкм по сравнению со стандартным препаратом донепезил. Наиболее активными аналогами из серии были 1b, 1c, 1e, 1f и 1g, со значениями IC₅₀ 2. 40 ± 0. 10, 1. 50 ± 0. 10, 10. 30 ± 0. 20, 12. 90 ± 0. 20 мкм и 2, 40 ± 0, 10 мкм соответственно. Аналоги 1b, 1c и 1g имеют галогены в фенильном кольце в различных положениях и эти же аналоги обладают наибольшей активностью. Это показывает, что присутствие и положение атомов галогена на фенильном кольце играет важную роль в ингибировании. Аналог 1a имеет атом брома в положении 2 в фенильном кольце и активностью IC₅₀ 22, 60 ± 0, 50 мкм. Аналоги 1e и 1f имеют нитрогруппу на фенильном кольце. Небольшая разница в величине ингибирования может быть обусловлена их различным положением на фенильном кольце. Аналогично, аналоги 1h и 1i, имеющие метильную группу на фенильном кольце, имеют значение IC₅₀ 12, 80 ± 0, 20 мкм и 13, 40 ± 0, 20 мкм соответственно. Аналог 1d обладает доольно слабой ингибирующей активностью IC₅₀ 29, 10 ± 0, 30 мкм и имеет 2 метильные группы в положении 2 и 6 соответственно. Другим наименее активным аналогом был аналог 1j, имеющий фенильное кольцо со значением IC₅₀ 24, 40 ± 0, 30 мкм [5].

Таблица 11.

Ингибирование AChE аналогами бензимидазола тиосемикарбазида.

Все основания Шиффа проявляли хорошую или умеренную активность по сравнению со стандартным препаратом донепезил. Аналог 2e оказался наиболее активным из серии, демонстрируя хорошее ингибирование как AChE, так и BChE со значениями IC₅₀ 0, 60 ± 0, 05 мкм и 2, 20 ± 0, 10 мкм соответственно. Этот аналог имеет два атома хлора, один в положении 3, а другой в положении 4 фенильного кольца. Аналог 2c также продемонстрировал значительное ингибирование AChE и BChE со значением IC₅₀ 1, 50 ± 0, 10 мкм и 4, 10 ± 0, 10 мкм соответственно, он имеет два атома хлора: один в положении 3, а другой в положении 4, и гидроксильную группу в положении 2. Данные по ингибированию AChE и BChE в таблице 11 показывают, что замещение атомов хлора на фенильном кольце играет значительную роль в ингибировании. Следующим активным аналогом в серии является аналог 2h, который имеет диметиламино группу в положении 4 на фенильном кольце. Этот аналог также показал хорошее ингибирование как AChE IC₅₀ = 0, 90 ± 0, 50 мкм, так и BChE IC₅₀ = 2, 20 ± 0, 10 мкм.

Соединения гидроксильную и метокси группу нна фенольном кольце обладают хорошим ингибирующим потенциалом. Например, 2l имеет гидроксильную группу в положении 4 на фенильном кольце и метоксигруппу в положениях 3 и 5, и проявлял ингибирование AChE и BChE со значениями IC₅₀ =2, 30 ± 0, 10 мкм и 5, 15 ± 0, 10 мкм соответственно. Аналог 2f, имеющий гидроксильную группу в положении 3 и метоксигруппу в положении 4, показал селективное ингибирование в отношении AChE со значением IC₅₀=4, 20 ± 0, 1 мкм, а для BChE IC₅₀ = 7, 60 ± 0, 10 мкм. Аналог 2d, имеющий гидроксильную группу на нафталиновом кольце, также показал хорошее ингибирование в отношении AChE, IC₅₀ = 3, 10 ± 0, 10 мкм, и BChE, IC₅₀ = 6, 20 ± 0, 10 мкм. Это показывает, что гидроксильная группа играет важную роль в ингибировании. Аналогично, аналоги 2a и 2b, имеющие нитрогруппу на фенильном кольце, были более избирательны в ингибировании в отношении AChE со значениями IC₅₀ 3, 40 ± 0, 10 мкм и 8, 50 ± 0, 20 мкм, в то время как для BChE они показали слабое ингибирование со значениями IC₅₀ 7, 50 ± 0, 30 мкм и 12, 10 ± 4, 0 мкм соответственно. Остальные соединения серии проявляли слабую ингибирующую активность [5].

Таблица 12.

Ингибирование AChE и BChE бензимидазольными основаниями Шиффа.