 |
Воспаление и продвинутые конечные продукты гликирования (AGEs).
|
|
|
|
Лимит Хейффлика и апоптоз.
На клеточном уровне старение означает тот момент, когда клетка перестает делиться.
В пробирке клетки делятся около 50 раз и далее просто существуют. Этот эффект называется пределом Хейфлика. Клетки после окончания деления просто существуют в подвешенном состоянии пока их не уничтожит какое-то внешнее событие. Ученые считают, что эти состарившиеся клетки содержат в себе какой-то ключ к пониманию процесса старения.
В некоторых опытах на животных удаление состарившихся клеток вело к некоторым улучшениям показателей, связанных со старением.
Однако в различные моменты во время периода размножения (до достижения предела Хейфлика) некоторые внешние воздействия (внезапные повреждения) могут вызвать процесс известный как апоптоз - запрограммированная смерть клетки. Когда клетка повреждена организм пытается починить ее чтобы она продолжала функционировать. Однако, в некоторых случаях, когда организм решает, что повреждения слишком велики, вызывается апоптоз и уничтожение клетки.
Концепт старения и апоптоза - это центральный момент любой теории старения, потому что он затрагивает великий парадокс старения. Вы наверное и раньше читали про старение и аплоптоз и восклицали - Опа! Почему бы нам просто не отключить эту программу смерти и стать бессмертными? Ответ в том что есть одна большая проблема - рак. Рак это результат отключения апоптоза. На клеточном уровне рак начинается в тот момент когда клетка внезапно решает что она не будет совершать самоубийство, а наоборот начнет безудержно делиться. Это происходит регулярно, но обычно такие клетки немедленно распознаются и уничтожаются быстро и беспощадно. Однако, когда иммунная система повреждена или перегружена такими событиями, тогда рак имеет шанс развиться.
|
|
|
Вот почему любая возня со старением и апоптозом должна вестись с большой осторожностью чтобы не допустить развития рака. Эти исследования особенно интересны в отношении организмов, которые не стареют и не подвержены раковым заболеваниям. Лобстер - это яркий пример.
Обратный пример (когда нет рака, но есть старение) - это прогерия, когда дети стремительно стареют. Это указывает на то что генетика связана со старением.
Механизм, с помощью которого можно удалить состарившиеся клетки и отходы деятельности клеток и таким образом замедлить старение, называется аутофагией. Имеет смысл оптимизировать его.
Неудивительно, что ученые обнаружили, что модуляция процесса аутофагии вызывает эффект антистарения. Наиболее многообещающий пример в этой области - это ограничение калорий для продления жизни. На сегодня ограничение калорий это единственный мощный и проверяемый способ продления жизни в нашем распоряжении. Несколько лет назад ученые указали на то что можно значительно увеличить продолжительность жизни различных животных и организмов путем уменьшения потребляемых калорий в большой пропорции. Это было также подтверждено на людях, где ограничение калорий ведет к улучшению ряда биометрических показателей, связанных со старением. Как вы можете догадаться эта технология очень плохо продается широкой публике. Большинство людей обычно предпочитает иметь более короткую жизнь чем прожить долго, жуя сельдерей.
Другая "большая надежда" производителей лекарств от старения - ресвератол, который также улучшал аутофагию и показывал эффект антистарения. Ресвератол - это вещество, выделяемой из кожуры винограда. Когда Ресвератол был проверен на грызунах, у которых собственные процессы аутофагии были искусственно подавлены, эффектов антистарения обнаружено не было и от его производства отказались.
|
|
|
Ученые из Sanford-Burnham Medical Research Institute нашли вещество, которое играет важную роль в аутофагии. Это транскрипционный фактор (протеин, который контролирует движение генетической информации от ДНК к мРНК) известный как HLH30. Его эффективность была проверена на C.Elegans. Похожий транскрипционный фактор TFEB был проверен на мышах. Особый интерес вызывает его роль в хорее Хаттингтона.
Теломеры.
Теломеры - это участки ДНК на концах хромосом, которые укорачиваются с каждым делением клетки.
Но есть теломераза, которая удлиняет теломеры.
Активность теломеразы контролируется генами.
Свободные радикалы.
Мы постоянно накапливаем клеточные повреждения, вызванные свободными радикалами или
reactive oxygen species (ROS). Свободный радикал - это любой атом или молекула с неспаренным электроном, в то время как ROS - это молекула на основе кислорода.
В нормальном состоянии электроны существуют попарно и стабильны. Когда свободный радикал встречает другую молекулу, он пытается украсть у нее электрон, превращая ее тоже в свободный радикал. Это может вызвать цепную реакцию, которая приведет к большим повреждениям на клеточном уровне, например перекрестное связывание в ДНК, что может потенциально вести к раку.
Вот где антиоксиданты приходят на помощь. Они могут отдать электрон свободному радикалу без превращения себя в свободный радикал. Яркий пример - это витамин С.
К несчастью обнаружено что количество ROS надежно увеличивается с возрастом. Но здесь не ясно что является причиной, а что следствием. Ученые склоняются к тому что ROS усиливает старение.
Дисфункции митохондрий.
Митохондриальная теория фактически является вариантом теории свободных радикалов, потому что большинство повреждений митохондрий производится свободными радикалами.
Наиболее позитивно на митохондрии влияют коэнзим Q10 и D-ribose.
Эволюционная теория.
Эволюция находится в самом центре этой темы, потому что силы эволюции несут основную ответственность за нашу очевидно быструю дорогу к смерти. Существует один основной концепт - бесконечные тысячелетия люди отбирались по стойкости к болезням, которые убивают по крайней мере до половой зрелости. Матери Природе наплевать если вы заработаете рак или инфаркт в ваши 60 лет, потому что вы уже (в большинстве случаев) передали свои гены дальше. Конечно, существуют исключения (включая рак у детей - лейкемия), но в целом, если ваша генетика несет потенциальную слабость, которая может убить вас до достижения половой зрелости, то ваша генетическая линия (как ни мрачно это звучит) скоро исчезнет.
|
|
|
Однако, если ваш генетический код предрасположен к раку простаты или к сердечным болезням, он (код) будет продолжаться, так как не будет препятствовать вашему размножению.
Существует так называемая гипотеза Медавара (нобелевский лауреат). Сейчас на нее ссылаются как на теорию накопления мутаций. (Гипотеза Медавара утверждает что старение не имеет эволюционных преимуществ для вида). Медавар использовал пример хореи Хаттингтона, которая не затрагивает предрасположенных к ней людей до момента рождения отпрысков. Другими словами животные накапливают только те мутации, которые не убивают их до момента размножения. Все мутации, которые косят до момента размножения не передаются потомству и угасают. То есть, по этой теории старение это просто набор генетических мутаций, которые передаются через время.
Хотя эта теория и привлекательна тем, что утверждает, что старение не есть неизбежность, существуют некоторые проблемы. Наиболее очевидная проблема в том что сейчас мы знаем, что экспрессия генов гораздо более точная вещь, чем думал Медавар. Гены запрограммированы на экспрессию в определенной части тела и в определенное время в течение жизни (КАК?), значит будет неправильно утверждать, что животные эволюционируют с генетическим кодом мутировать по расписанию во время последних стадий жизни (Не понятен смысл).
Однако финальный гвоздь в гроб теории Медавара был вбит когда были открыты гены старения, которые не являлись мутациями. Некоторые гены старения тесно переплетаются с другими генами, которые являются общими для всех существ от человека до грибов. Таким образом, ясно, что спонтанные мутации не могут объяснить процесс старения.
|
|
|
Американский биолог Джордж Вильямс предложил гипотезу антагонистической плейотропии - также известной под шуточным названием «теория „оплаты потом“». Согласно этой теории, в организме должны существовать плейотропные гены, которые имеют разный эффект на выживание организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть полезные в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, и вредные позднее, когда эффект естественного отбора слабый. То есть старение - это плата за увеличение фертильности и за возможность размножиться раньше и в большем количестве. Однако, основная проблема с этой теорией в том что она не подтверждается в экспериментах. Мухи, которые дольше живут, дают больше потомства, что противоречит теории.
Последняя главная эволюционная теория - это теория одноразового тела, предложенная Т. Кирквудом. Она утверждает, что организм имеет более высокий приоритет в расходовании энергии и ресурсов для размножения и более низкий приоритет для восстановления (ремонта) тела. Если организм не ожидает жить долго, он имеет меньшую потребность защищать себя. (Про нас - не планируешь долго жить и не будешь)
На первый взгляд эта теория выглядит правдоподобной, но она противоречит другому фавориту - теории ограничения калорий. Ограничение калорий ограничит и ресурсы на восстановление тела и значит вызовет ускорение старения.
Воспаление и продвинутые конечные продукты гликирования (AGEs).
Воспаление одно из самых распространенных слов в медицине сегодня и этому есть причина.
Сердечно-сосудистые заболевания - это убийца номер один людей среднего и старшего возраста.
Почему сейчас наши артерии начинают внезапно аккумулировать холестерол? Если ваше тело посылает холестерол в артерии чтобы исправить повреждения (залатать), то что является причиной повреждений? Он скапливается по какой-то причине, а не потому что он такой плохой. Он просто пытается сделать свою работу.
Постепенно медики склоняются к тому что причиной является хроническое воспаление артерий. Доктора знают, что сердечные болезни ассоциируются с воспалением. В то время как большинство считает что сердечные болезни вызывают воспаление, новая гипотеза говорит, что воспаление вызывает сердечные болезни.
Новая идея заключается в том что сердечные болезни вызываются не накоплением жира, а транс-жирных кислот, Омега-6 растительных масел и сахара. Это не доказано точно, но есть наблюдения что ограничение этих компонентов в вашей диете (даже при том же уровне потребления жиров) уменьшает уровень сердечных заболеваний.
|
|
|
Воспаление это один из основных факторов, которые ускоряют биологическое старение (способствует возникновению мутаций и рака).
Недавние исследования в Йелле, опубликованные в журнале Cell Metabolosm показали что Nlrp3 inflammasome является триггером для многих проблем, связанных со старением, которые вызываются воспалением. Это исследование установило, что общее системное воспаление, которое усиливается с возрастом, это не естественный процесс, а процесс включаемый Nlrp3 inflammasome. В некоторых случаях мы можем уменьшить активность Nlrp3 и тем самым снизить уровень воспалительных заболеваний.
Эксперименты на мышах показали, что снижение активности Nlrp3 приводит к снижению уровня деменции, потери веса костей, нетолерантности к глюкозе.
Недавно Zhang обнаружил, что по крайней мере некоторые варианты воспалительного старения связаны с воспалением гипоталамуса.
Воспаление ускоряет производство AGEs, которые обычно формируются при соединении глюкозы с протеинами и ведут к повреждению клетки. Наиболее всем знакомый тип AGE появляется при поджаривании, когда что-то карамелизуется. Это называется реакцией Мейларда.
Сиртуины
Сиртуины - это вид протеинов, котрорые контролируют в частности апоптоз, воспаление и старение клеток. В недавнем выпуске журнала Science исследователи опубликовали результаты, согласно которым, с помощью энзима SIRT1 deacetylase они увеличили продолжительность жизни у грызунов на 40%. Интересно что активация этого энзима происходит и при уменьшении потребляемых калорий.
В настоящее время активно разрабатываются коммерческие препараты на базе сиртуинов.
Исследователи однозначно говорят - возрастная дегенерация может быть повернута вспять с помощью сиртуинов.
Наиболее вероятным активатором сиртуинов может быть NMN (см. ниже).
|
|
|
