Типы действия стероидов: роль структуры

Каждая специализированная стероидсекретирующая ткань проду­цирует один основной стероид со сравнительно ограниченным спек­тром действия на ткани-мишени. Поскольку стероидные гормоны образуются в ходе общего биосинтетического пути из холестерина, а их биологические особенности определяются весьма немногочис­ленными структурными модификациями, не удивительно, что эф­фекты близких стероидных молекул перекрывают друг друга. Обычно такое перекрывание проявляется лишь при высоких кон­центрациях гормонов, но может встречаться и при введении их в терапевтических дозах, как, например, сользадерживающее, или минералокортикоидное, действие стероидов (глюкокортикоидов), оказывающих главные эффекты в углеводном обмене. Эти эффек­ты обусловлены перекрестным реагированием гетерологичного стероида с рецепторами, в норме взаимодействующими с гомоло­гичным лигандом, в данном случае с альдостероном. Поскольку домен биологического действия каждого подвида стероидов преж­де всего определяется рецепторами, через которые они оказывают свое действие, и сопряженными процессами активации, то гормо­нальные действия можно было бы наиболее точно классифициро­вать в соответствии с рецепторами, опосредующими каждый харак­терный эффект [69]. Все основные стероидные гормоны взаимодей­ствуют со специфическими рецепторами, присутствующими в соответствующей клетке-мишени, но не в других тканях. Гормон-рецепторные комплексы, образующиеся в цитоплазме и, возмож­но, в ядре, подвергаются активации, а затем связываются с хро­матином, регулируя транскрипцию специфических мРНК, которые кодируют ферменты и другие интермедиаты, определяющие харак­терную реакцию клетки-мишени. Половые стероиды — андрогены, эстрогены и прогестерон — участвуют преимущественно в регуля­ции роста и функции тканей репродуктивной системы, тогда как надпочечниковые стероиды служат главным образом регулятора­ми метаболизма, контролируя межуточный обмен и гомеостаз элек­тролитов (табл. 4—5).

Некоторые эффекты стероидных гормонов каждого класса, реа­лизуемые через их специфические рецепторы, определяются преж­де всего конформацией их молекул. Как это характерно для всех регуляторных лигандов, в том числе фармакологических веществ и гормонов, проявление активности агониста обусловливается его способностью связываться и активировать специфические рецеп­торы, которые контролируют последующую метаболическую реак­цию (или реакции), меняющуюся под влиянием лиганда. Исход­ная кольцевая структура стероидных гормонов модифицируется в процессе биосинтеза за счет отщепления боковых цепей, восстанов­ления, гидроксилирования и (в случае эстрогенов) ароматизации кольца А. Структуры природных стероидов, типичные для основ­ных их классов, вместе с синтетическими соединениями, приме­няемыми с терапевтической целью, приведены на рис. 4—25 [70].

Таблица 4—5. Виды эффектов стероидных гормонов

Роль связывания в плазме

Циркулируя в крови, половые и надпочечниковые стероиды при­сутствуют в виде свободных гормонов и связанных форм, образую­щих комплексы с белками плазмы. Хотя секретируемые стероиды в тех низких концентрациях, которые содержатся в плазме (при­мерно 10~⁹ M), растворимы в воде, основная масса циркулирую­щих гормонов транспортируется в виде стероидбелковых комплек­сов [71]. С белками плазмы связано более 98% половых стероидов, около 90% содержащегося в крови кортизола и около 50% альдо­стерона. Поскольку на уровне клеток-мишеней активны именно свободные гормоны, роль связывания в плазме может заключаться в создании резервуара или буфера, который контролирует доступ­ность гормона для рецепторов клеток-мишеней. Хотя каждый сте­роидный гормон может связываться тем или другим белком плаз­мы, но степень и прочность (или сродство) связывания разных стероидов значительно варьируют. Так, около 40% содержащегося в крови альдостерона слабо связано с сывороточным альбумином, тогда как более 90% кортизола и тестостерона связаны с высоким сродством специфическими белками, называемыми соответствен­но кортикостероидсвязывающим глобулином (КССГ), или транс-

Рис 4—25. Структура главных классов стероидных гормонов. Лроизводные андрогенов R 1881 и R 2956 носят кодовые номера фармацевтической ком­пании Roussel (Mainwaring [70] в модификации). кортином, и сексгормонсвязывающим глобулином. Последний бе­лок связывает и эстрадиол, хотя в физиологических условиях, вероятно, степень его связывания не слишком велика.

В отношении типичных стероидных гормонов, равно как и в отношении аналогичных гормонов, таких, как витамин D и тирок­син, отсутствуют указания на важность роли их связывания в плазме в механизме биологического действия. Как уже отмечалось, именно свободный гормон представляет собой биологически актив­ную фракцию и именно его уровень коррелирует с величиной реак­ции на гормон. Кроме того, стероиды активны и в отсутствие своих связывающих белков, а синтетические аналоги стероидов, которые обычно не связываются с транспортными белками, сохра­няют способность вызывать биологические эффекты в тканях-ми­шенях за счет взаимодействия со специфическими внутриклеточ­ными рецепторами. Когда в условиях патологии или под влиянием терапевтических мероприятий концентрация связывающих белков повышается или снижается, концентрация свободного стероида остается относительно постоянной, несмотря на изменение общего уровня гормона в крови.

Хотя связывание в плазме, по-видимому, не имеет непосред­ственного значения для гормонального эффекта (кроме значения в качестве резервуара циркулирующего стероида), оно может, оче­видно, оказывать влияние на скорость клиренса крови от секрети­руемого, инъецируемого или принимаемого внутрь гормона. Свя­зывание с белками плазмы может также служить буфером, сводя­щим к минимуму влияние эпизодической секреции гормона на кон­центрацию свободного стероида, поступающего к клетке-мишени. При лечении стероидными гормонами связывание с транспортны­ми белками плазмы могло бы снижать скорость метаболизма вво­димого стероида и создавать резервуар, из которого постепенно освобождается свободный гормон. Степень, в которой эти эффекты связывания в плазме влияют на продолжительность и интенсив­ность реакций на отдельные стероиды, не ясна, но она могла бы иметь очевидное значение для фармакокинетики стероидных пре­паратов [69]. Связывание с альбумином не снижает доступности стероидных гормонов для головного мозга, тогда как гормон, свя­занный с глобулинами, не транспортируется в мозг. Таким обра­зом, доля содержащегося в плазме гормона, которая может транс­портироваться в головной мозг, не ограничивается свободной фрак­цией, а включает и более крупные, связанные с альбумином, ком­плексы [72]. В крысиной плазме эта доля могла бы составлять 60% прогестерона, 40% тестостерона и 15% кортикостероидов, тогда как свободные фракции этих гормонов в плазме колеблются в пре­делах 2—8%.

Другой физиологически важный аспект связывания стероидов с белками плазмы заключается в значении избирательности этого процесса для действия альдостерона на его специфические мине­ралокортикоидные рецепторы в почках. Поскольку главные участ­ки связывания альдостерона в почках обнаруживают также высо- кое сродство к дезоксикортикостерону (ДОК) и меньшее, но отчетливое, сродство к кортизолу, эти стероиды могли бы, очевид­но, занимать почечные рецепторы, так как их концентрации в крови близки (ДОК) или на несколько порядков выше (корти­зол), чем концентрация альдостерона. Однако более 90% ДОК и кортизола, присутствующих в крови, связаны с альбумином и КССГ, тогда как только 40% альдостерона в циркуляции связано с альбумином. В связи с этим ДОК и глюкокортикоиды конкури­руют за рецепторы альдостерона in vivo много слабее, чем in vitro в условиях отсутствия плазмы (например, для ДОК 1—5% против 80%). Без избирательности связывания ДОК и глюкокортикои­дов в плазме альдостерон не мог бы насыщать минералокортико­идные рецепторы и оказывать характерное регулирующее дейст­вие на гомеостаз натрия. Этим способом связывание в плазме спо­собствует предотвращению связывания «неадекватных» стероидов (таких, как ДОК, кортикостерон и кортизол, которые могут дейст­вовать как минералокортикоиды, но секретируются под контролем АКТГ) с обладающими высоким сродством л низкой емкостью ре­цепторными участками в клетках-мишенях минералокортикои­дов [73].

Следует отметить, что циркулирующие в крови стероидсвязывающие белки в некоторых отношениях отличаются от внутрикле­точных рецепторов стероидов, опосредующих реакцию клетки-мишени. С физической точки зрения, связывающие белки плаз­мы — это относительно стабильные, растворимые глобулярные гли­копротеины, тогда как рецепторы асимметричны, сравнительно более гидрофобны и менее стабильны. С функциональной же сто­роны, транспортные белки связывают преимущественно природ­ные стероидные молекулы и хуже (или вообще не связывают) более активные синтетические аналоги. Рецепторные же молеку­лы, напротив, связывают как природные, так и синтетические сте­роиды (или их метаболиты) соответственно их биологической активности.