Влияние стероидов на рецептор: активация и связывание ядром

Стероидные гормоны любого из основных классов, включающих эстрогены, прогестины, андрогены, глюкокортикоиды и минерало­кортикоиды, действуют в соответствии с общей схемой, т. е. свя­зываются со специфическими цитоплазматическими белками, или рецепторами, после чего происходит активация комплекса и транс­локация его в ядро. Здесь связывание комплекса ядерными акцеп­торными участками хроматина клеток-мишеней модулирует актив­ность специфических генов, ответственных за синтез определенных видов мРНК (рис. 4—26). Как уже отмечалось, любые цитозоль­ные комплексы стероида с рецептором подвергаются индуцируе­мой гормоном конверсии, называемой активацией рецептора, кото­рая вызывает их накопление и связывание в ядре.

Процесс активации рецептора индуцируется гормоном и зави­сит от температуры; он включает обычно изменение кажущейся молекулярной массы, заряда или конформации комплекса. Однако не существует постоянных изменений, которые характеризовали бы процесс активации применительно ко всем классам стероидных гормонов. Увеличение скорости седиментации с 4 до 5S обнаружи­вают только эстрогеновые рецепторы. Андрогенрецепторные и не­которые прогестеронрецепторные комплексы после активации снижают скорость седиментации, а глюкокортикоидные рецепторы не изменяют ее, но обнаруживают изменение заряда. Хотя процесс «активации» рецепторов стероидных гормонов необходим для ядерного связывания и действия, он варьирует для отдельных сте­роидных рецепторов, и общая его основа остается неясной.

Агонисты и антагонисты стероидов

Как и многие другие типы биологически активных лигандов, будь то лекарственные вещества, трансмиттеры или гормоны, стероид­ные гормоны и их производные можно разделить на агонисты, антагонисты и неактивные соединения. Активность агонистов пропорциональна сродству их связывания с рецепторами и эффектив­ности активации биологической реакции гормонрецепторным ком­плексом. Антагонисты также обнаруживают высокое сродство к рецептору, но не связываются с ядром или не обладают способно­стью активировать ядерные процессы. Аллостерическая модель действия стероидных агонистов и антагонистов на конформацию и активность рецепторов приведена на рис. 4—27. Важно подчерк­нуть, что различия между агонистами и антагонистами редко бы­вают абсолютными и что многие соединения действуют как час­тичные агонисты (или частичные антагонисты), связываясь с рецепторами и, даже при полном насыщении рецепторных участ­ков, не вызывая максимальной реакции. «Чистые» агонисты могут быть «слабыми» или «сильными» в зависимости от их сродства к рецепторам, но они не действуют как антагонисты. Так, «слабые» агонисты могут вызывать ту же биологическую реакцию, что и «сильные», если присутствуют в концентрации, достаточно высо­кой, чтобы насытить ту же самую долю рецепторов. В отличие от этого, частичные агонисты не могут вызвать полную реакцию, даже насыщая большинство или все рецепторы, и затем могут ока­зывать антагонистическое влияние или блокировать эффекты до­бавляемых соединений-агонистов. Частичные агонисты можно рас­сматривать как вещества, занимающие определенное место в спектре активности между чистыми агонистами и чистыми антаго­нистами. Для большинства клинических и экспериментальных целей лучше пользоваться чистыми агонистами и антагонистами. Однако многие антагонисты обладают некоторой степенью актив­ности агониста, что необходимо учитывать при их применении для лечения и при анализе рецепторного связывания. Следует отме­тить также, что если активность данных агонистов в различных тканях относительно постоянна, то частичные агонисты и антаго­нисты могут проявлять непостоянную агонистическую и антагони­стическую активность в отдельных тканях-мишенях или в разных экспериментальных условиях [69].

Рис. 4—27. Аллостерическая модель взаимодей­ствий стероидного ли­ганда с рецептором. Ре­цептор включает как стероидсвязывающий (ССУ),. так и функциональный участок (ФУ), необхо­димые для проявления биологической активно­сти, и может существо­вать в неактивной или активной конфигурации (Mainwaring [70] в моди­фикации).

Антагонисты эстрогенов

Некоторые нестероидные аналоги эстрогенов, такие, как нафоксидин и тамоксифен, препятствуют проявлению вызываемых эстро­генами реакций: роста матки и гиперплазии клеток-мишеней. Такие вещества связываются с цитоплазматическими эстрогеновыми рецепторами и стимулируют транслокацию антагонистрецепторного комплекса в ядро. Здесь комплекс связывается с хромати­ном и задерживается на длительный период, вызывая начальную стимуляцию РНК-полимеразы и клеточной гипертрофии. Однако связывание антагонист-рецепторного комплекса не сменяется по­следующим восстановлением числа цитозольных рецепторов, будь то за счет повторных циклов или ресинтеза их, что наблюдается после транслокации рецепторов под действием эстрогеновых аго­нистов [91].

Антагонисты андрогенов

Наиболее активным природным антиандрогеном является проге­стерон, и некоторые из наиболее мощных антагонистов андрогенов представляют собой активные прогестиновые производные. Анти­андрогены противодействуют эффектам тестостерона или дигидротестостерона, конкурируя за андрогенсвязывающие участки рецеп­торов, присутствующих в андрогензависимых тканях-мишенях. Такие соединения имеют потенциальную значимость в лечении гирсутизма и других маскулинизирующих синдромов, а также в лечении гиперплазии и рака предстательной железы. Высокоактив­ные прогестиновые антиандрогены, такие, как ципротерон-ацетат, взаимодействуют с андрогеновыми, равно как и с прогестероновыми, рецепторами. Однако не все прогестины являются антагониста­ми андрогенов, а хломадинон-ацетат обладает относительно низкой антиандрогенной активностью, несмотря на его близкое струк­турное сходство с ципротерон-ацетатом. Присутствие циклопропа-новой группы в кольце А ципротерон-ацетата является основным структурным отличием его от хломадинон-ацетата и может играть важную роль в определении антиандрогенной активности [92а]. Некоторые антиандрогены подавляют также гонадотропную сек­рецию с последующим снижением продукции тестостерона, равно как и блокадой действия андрогенов. Медроксипрогестерон угне­тает и активность 5a-редуктазы, нарушая тем самым образование ДГТ. Важно отметить, что некоторые прогестиновые антиандроге­ны обладают и другими видами гормональной активности, напри­мер ципротерон-ацетат проявляет не только андрогенные, но и антиэстрогенные и антигонадотропные свойства. Кроме того, длительное лечение ципротероном для достижения антиандроген­ного эффекта может приводить к подавлению функции надпочеч­ников за счет торможения секреции АКТГ, вероятно, через цен­тральные механизмы высвобождения кортикотропина. Спироно­лактон также взаимодействует с эстрогеновыми и андрогеновыми рецепторами, равно как и с рецепторами альдостерона, и может оказывать эстрогенные и антиандрогенные влияния, в том числе-появление гинекомастии и потерю либидо. К нестероидным антаго­нистам андрогенов относится флутамид, который не обладает гор­мональной активностью, а по своим антиандрогенным свойствам сходен с ципротерон-ацетатом. Подобно прогестинам, флутамид в тканях-мишенях угнетает поглощение и задержку в ядрах андро­генов, конкурируя за связывание с их цитозольными рецепторами.