Кортикотрофы: АКТГ-секретирующие клетки

По вопросу о том, секретируются ли АКТГ и МСГ одними и теми же или разными клетками, существуют большие разногласия. Эти клетки или клеточные группы вначале относили к хромофобным, но позднее было показано, что по характеру своего окрашивания они являются базофильными. С помощью антисыворотки к анти­генным детерминантам АКТГ, отсутствующим в молекуле МСГ, было показано, что кортикотрофы эмбриологически происходят из промежуточной доли гипофиза, но чаще всего перемещаются в срединную мукоидную область передней доли. Другая группа кортикотрофов в процессе развития, по-видимому, мигрирует в те участки задней доли, которые контактируют с передней долей и туберальной частью. При ультраструктурных исследованиях обна­ружили сильно варьирующие по размерам гранулы. Клетки, лока­лизующиеся в передней доле, имеют скудную зернистость, они сравнительно плохо окрашиваются, тогда как кортикотрофы, лежа­щие в промежуточной и задней долях, содержат очень крупные и электронно-плотные гранулы. В настоящее время можно считать, по-видимому, что не только МСГ и АКТГ, но и b-эндорфин присут­ствуют в одних и тех же клетках; это может объяснить частую согласованность изменений уровней указанных гормонов в крови в условиях изменения функции коры надпочечников. Недавно по­лученные доказательства существования общего предшественника этих гормонов делают понятным их присутствие в одной и той же клетке [11].

В условиях повышенного содержания глюкокортикоидов, будь то эндо- или экзогенных, кортикотрофы дегранулируют и в них происходит гиалинизация микротрубочек, известная под названием гиалнновой дегенерации Крука. Участки отложения гиалина теряют способность связывать антитела к АКТГ. При не­достаточности функции надпочечников число скудно гранулиро­ванных базофильных клеток в передней доле гипофиза увеличива­ется, тогда как число интенсивно окрашивающихся базофильных клеток промежуточной и задней доли уменьшается, что указывает на физиологическое значение первых (а не вторых) для секреции АКТГ.

Прочие типы клеток

В зависимости от методики окрашивания число хромотрофных клеток в передней доле гипофиза, видимое под световым микроско­пом, варьирует от 15 до 40%. Многие из этих клеток в зависимо­сти от красителя напоминают либо базофилы, либо ацидофилы и получили название амфофилов. Хотя при электронной микроско­пии в них может обнаруживаться небольшое число секреторных гранул, пока не удалось установить какую бы то ни было их роль в секреции гормонов. Возможно, что они представляют собой ак­тивно секретирующие или даже покоящиеся дегранулированные клетки, но не исключено, что они являются недифференцирован­ными примитивными секреторными клетками. Клетки этого типа присутствуют в гиперсекретирующих опухолях гипофиза.

Подобно этому при иммуноцитохимическом окрашивании анти­телами ко всем известным гипофизарным гормонам клетки адено­гипофиза в значительном проценте случаев остаются неокрашенными. Некоторые из этих клеток могли бы секретировать какие-то другие, пока не охарактеризованные гипофизарные гормоны, та­кие, как фактор роста яичников, экзофтальмический фактор или диабетогенный полипептид.

Наконец, небольшое число клеток имеет звездчатую форму, располагается в виде структур, напоминающих примитивные фолликулы, а их отростки часто оканчиваются в периваскулярных пространствах. Секреторные гранулы в них встречаются редко, и их функция также не установлена.

 

Таблица 7—1. Классификация гормонов передней доли гипофиза

 

Класс	Входящие в класс пептиды	Молеку­лярная масса	Число амино­кислот	Углевод­ный ком­понент	Прочие особенно­сти
I. Кортикотропин-липотропин	АКТГ				Все члены клас­са образуют­ся из обще­го предшест­венника 13 N-концевых аминокислот
a-МСГ				АКТГ У человека об­наруживает­ся только во внутриутроб­ном периоде
b-Липотро-пии
b-МСГ				Содержится в составе b-ЛПГ (ами­нокислоты 41—58), но у человека от­сутствует
b-Эндорфин				С-Концевая (аминокисло­ты 61—91) часть b-ЛПГ
II. Гликопроте­ины	ЛГ		a-Субъеди-ница:89 b-Субъеди-ница: 115	1% сиа­ловых кислот	Все члены класса состо­ят из 2 субъединиц, при­чем a-субъединица идентична или почти идентична во всех гор­монах, а био­логическую специфич­ность им придает b-субъединица
ФСГ		a-Субъеди-ница:89 b-Субъеди-ница: 115	5% сиа­ловых кислот
ТТГ		a-Субъеди-ница: 89 b-Субъеди-пица: 112	1% сиа­ловых кислот
Хориониче­ский гона­дотропин[5]	46 000	a-Субъеди-ница:92 b-Субъеди-ница: 139	12% сиа­ловых кислот
III. Сомато­маммотропи­ны	Гормон рос­та				Все члены класса — одноцепочеч­ные белки с 2—3 дисульфидными мостиками
Пролактин
Плацентар­ный лактоген 1

 

 

ГОРМОНЫ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

Существует 6 гормонов передней доли гипофиза с установленной структурой, известной функцией и точными методами определения каждого из них в тканях и биологических жидкостях. Эти гормоны имеют полипептидную природу и могут быть подразделены на три основные категории, каждая из которых обладает своеобразными особенностями: семейство кортикотропина (АКТГ, МСГ, липотропин и близкие пептиды), гликопротеиновые гормоны (ЛГ, ФСГ, ТТГ и сходный с ними хорионический гонадотропин) и соматомаммотропные гормоны (СТГ, пролактин и сходный с ними плацен­тарный лактоген). Сравнение химических характеристик этих гор­монов приведено в табл. 7—1.

Пептиды, родственные кортикотропину

Химия

Адренокортикотропный гормон (кортикотропин, АКТГ) представ­ляет собой одноцепочечный пептид, состоящий из 39 аминокислот. У животных всех изученных до сих пор видов 24Г -концевые ами­нокислоты (конец молекулы, содержащий свободную аминогруппу, которая традиционно считается занимающей положение 1) одина­ковы, но на С-конце (конец молекулы, содержащий свободную кар­боксильную группу) имеются видовые различия, хотя, как прави­ло, и небольшие. Биологическая активность определяется N-концевой частью, состоящей из 18 аминокислот, присутствие которых необходимо для полной биологической активности. Однако быстрое разрушение AKTГ_1-18 in vivo требует более длинной аминокислотной последовательности, а именно AKTГ_1-24, чтобы обеспечить биологическую активность гормона у человека.

Часть молекулы АКТГ входит в состав близких пептидов. Два из них являются фрагментами АКТГ: a-меланоцитстимулирующий гормон (a-МСГ), идентичный AKTГ_1-13 с ацетилированным N-концом, и кортикотропинподобный пептид промежуточной доли (КПППД), идентичный АКТГ_18-39. Кроме того, в состав b-липотропина (бета-ЛПГ) входит гептапептидная последовательность (бета-ЛПГ_47-53), идентичная АКТГ_4-10. Эта последовательность при­сутствует также в нескольких пептидах, являющихся фрагмента­ми b-ЛПГ: g-ЛПГ (бета-ЛПГ_1-38) и b-МСГ (бета-ЛПГ_41-58). Строение этих пептидов представлено на рис. 6—8.

У животных тех видов, у которых промежуточная доля дости­гает более полного развития (например, у крысы, овцы) в основ­ном обнаруживаются а-МСГ и КПППД. В гипофизе человека они выявляются только в период внутриутробной жизни, когда отчет­ливо представлена промежуточная доля. Гипофиз синтезирует b-ЛПГ, который содержит структуры g-ЛПГ, b-МСГ и b-эндорфи­на. В гипофизе человека найдены b-ЛПГ, g-ЛПГ и b-эндорфин, но b-МСГ до сих пор не обнаружен. Ранее высказываемые предполо­жения о присутствии химически обособленного b-МСГ (содержа­щего 22-аминокислотную последовательность) оказались неверны­ми и были связаны с посмертным протеолизом в ходе экстракции, применяемой для очистки этого вещества. Кроме того, было пока­зано, что иммунологическая реактивность, приписываемая b-МСГ в плазме человека и определяемая обычно с помощью антител к неочищенному АКТГ, которые могут перекрестно реагировать с b-ЛПГ, имеет молекулярный размер, совпадающий с таковым b-ЛПГ и/или g-ЛПГ [12]. Истинный b-МСГ присутствует, по-види­мому, только у тех видов животных, у которых существует отдель­ная промежуточная доля гипофиза.

Биосинтез

Исследования биосинтеза АКТГ в интактном гипофизе крупного рогатого скота и в клетках опухоли гипофиза мыши показали, что этот гормон образуется как часть крупной молекулы предшествен­ника с молекулярной массой около 29000 [13] (рис. 7—4). Это ве­щество содержит углеводный компонент [14], и небольшие колеба­ния его молекулярной массы, наблюдаемые некоторыми исследова­телями, обусловлены, вероятно, различиями в содержании углевода, а не аминокислот. Присутствие углевода в молекуле предшествен­ника АКТГ помогает понять базофильное окрашивание АКТГ-секретирующих клеток. Предшественник постепенно расщепляется, образуя молекулы в 21 000 и 4500 дальтон, причем последняя пред­ставляет собой 39-аминокпслотный мономер. Недавно проведенные на бесклеточных белоксинтезирующих системах исследования по­казали, что соединение с молекулярной массой 29 000 дальтон слу­жит предшественником и 91-аминокислотного b-ЛПГ. Таким образом, данные об идентификации АКТГ и МСГ н даже b-ЛПГ в одной и той же клетке с помощью нммуноцитохимических методик с антителами к неперекрывающимся частям молекулы могут объясняться присутствием общего предшественника. Пока не вы­явлены специфические ферменты (эндопептидазы), ответственные за расщепление предшественника, вопрос о том, действительно ли все молекулы меньших размеров (т. е. рассматриваемые далее АКТГ, b-ЛПГ, а также эндорфины и энкефалины) присутствуют в отдельной клетке в качестве обособленных форм, может быть ре­шен лишь гипотетически. Очевидно также, что общпй гептапептид (АКТГ4-ю) должен располагаться по крайней мере в двух разных участках молекулы предшественника, поскольку последовательно­сти АКТГ и b-ЛПГ не перекрываются.

 

 

Рис. 7—4. Путь биосинтеза гормонов, родственных АКТГ и b-ЛПГ. Единая иРНК направляет трансляцию полипептида-предшественника, содержащего аминокислотную последовательность N-концевого фрагмента (предположи­тельно являющегося гормоном, но функция которого пока не установлена), АКТГ, a-, b- и g-меланоцитстимулирующего гормона (g-МСГ), кортикотропинподобного пептида промежуточной доли КПППД (АКТГ_18-38), b-ЛПГ, метэнкефалина и b-эндорфина. По мере синтеза этого белка-предшественника он гликозилируется (показано черными кружками). Последовательность «сигнального пептида», необходимая для трансляции и проникновения бел­ка-предшественника в эндоплазматический ретикулум, отщепляется. Таким образом, наиболее рано определяемая в клетке форма молекулы имеет мо­лекулярную массу около 29000 и содержит углевод в указанных положе­ниях. Эта молекула затем подвергается дополнительным процессам глико­зилирования, которое может происходить либо на N-концевом фрагменте (левая часть рисунка), либо на ее участке, содержащем последовательность АКТГ (правая часть рисунка), образуя формы с молекулярной массой 34000 и 32000. Белые кружки обозначают последующую модификацию угле­водной боковой цепи. Первый протеолитический этап включает отщепление b-ЛПГ от С-концевого участка предшественника; b-ЛПГ может затем пре­вращаться в b-эндорфин. Хотя b-эндорфин содержит аминокислотную после­довательность и мет-энкефалина, продукция этого пептида в гипофизе не показана. Протеолиз фрагментов, остающихся после отщепления b-ЛПГ, приводит к отщеплению N-концевого участка, молекулярная масса которого зависит от содержания в нем сахара, и к образованию АКТГ, который так­же присутствует в гликозилированной (13000 дальтон) и негликозилиро­ванной (4500 дальтон) формах [Herbert Е. и соавт. — In. Martini L., Ganong F. (eds), Frontiers in Neuroendocrinology.—New York, Raven Press (в печати)].

 

⇐ Предыдущая42434445464748495051Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: