B-лпг, МСГ и родственные пептиды

Накопление данных о том, что иммунореактивный b-МСГ в гипо­физе и плазме человека на самом деле является не пептидом, со­стоящим из 22 аминокислот, как полагали ранее, а более крупной молекулой (бета-ЛПГ, гаммa-ЛПГ или.комбинацией того и другого), тре­бует пересмотра представлений об уровне b-МСГ в плазме. Кроме того, применение антисывороток, реагирующих только с гаммa-ЛПГ, но не с b-ЛПГ, внесло путаницу в представления о динамике се­креции и этих пептидов. Современные данные [22, 23] свидетель­ствуют о том, что ЛПГ присутствуют в сыворотке здорового че­ловека в концентрации от 10 до 40 пг/мл, что динамика их секре­ции может тестироваться с помощью тех же стимулов, которые применяются для оценки секреции АКТГ (инсулиновая гипогли­кемия, метопирон, вазопрессин), и что в ответ на.каждый из этих стимулов АКТГ и липотропины секретируются, вероятно, в эквимолярных соотношениях. Эти наблюдения могут объясняться существованием одной молекулы предшественника, содержащей в своем составе как АКТГ, так и ЛПГ, которая подвергается фер­ментативному расщеплению либо непосредственно перед секреци­ей, либо по ходу самого секреторного процесса.

При двух патологических состояниях наблюдалась диссоциа­ция уровней АКТГ и ЛПГ. У больных, находящихся на поддер­живающем гемодиализе, было обнаружено повышение уровней ЛПГ—МСГ, что коррелировало как со степенью пигментации, так и с продолжительностью диализа [15]. Эта диссоциация вполне могла бы объясняться стабильностью ЛПГ (в отличие от АКТГ) в плазме, т. е. отсутствием его внутрисосудистого ферментативно­го разрушения, и значительным замедлением его клиренса при хронической почечной недостаточности. Отсюда следует также, что ЛПГ оказывает, вероятно, относительно слабый тормозной (по механизму обратной связи) эффект как на собственную секрецию, так и на секрецию АКТГ. У больных с аддисоновой болезнью или синдромом Нельсона острое введение гидрокортизона снижает уровень ЛПГ в гораздо меньшей степени, чем уровень АКТГ, что опять-таки отражает различие в скоростях метаболического кли­ренса этих соединений [24].

ЭНДОРФИНЫ И ЭНКЕФАЛИНЫ

Открытие в синаптосомах мозга человека рецепторов, стереоспецифически связывающих опиаты, обусловило поиски «эндогенных опиатов» и привело к выделению [26] двух пентастептидов — лейэнкефалина и мет-энкефалина, причем структура первого из них оказалась идентичной b-ЛПГ_61-65. Затем несколько большие по размерам пептиды, обладающие опиатной активностью, были об­наружены в гипофизе [27], в котором удалось идентифицировать три таких пептида [28, 29] — a-, b- и g-эндорфины; каждый из них частично или полностью содержит С-концевую последовательность b-ЛПГ, начиная с 61-го остатка (см. рис. 6—8). Исходя из данных о расщеплении b-ЛПГ гипофизарными ферментами, этот гормон считают предшественником эндорфинов; в то же время отсутствие аналогичных ферментов в головном мозге, а также различия в анатомическом распределении эндорфинов и энкефалинов в пре­делах отдельных областей мозга и гипофиза не позволяют считать эндорфины предшественниками энкефалинов. В гипофизе b-эндор­фин локализуется главным образом в клетках промежуточной доли и в.меньшей степени в аденогипофизе, причем с помощью имму­ногистохимических методик удалось показать его присутствие в тех же клетках, которые содержат АКТГ.

Разработаны методы радиоиммунологического определения b-эндорфина, в результате использования которых было показано, что в некоторых условиях, например после введения метопирона [30], а также у больных аддисоновой болезнью и с синдромом Нельсона [31], этот пептид секретируется в кровь параллельно

АКТГ

Физиологическая роль гипофизарных эндорфинов остается неясной. При системном введении в дозах, намного повышающих их эндогенный уровень, эти пептиды не оказывают аналгезирующего действия, а изменения болевой чувствительности (гипалгезия) не характерны для клинических состояний, сопровождаю­щихся гиперсекрецией b-эндорфина. Не исключено, однако, что его влияние на функцию ЦНС обусловлено непосредственным по­паданием в мозг по системе воротных сосудов гипофиза.

ПЛАЦЕНТАРНЫЙ АКТГ

В течение многих лет считалось, что плацента секретирует гор­мон, обладающий-АКТГ-подобной активностью. Такое допущение позволяло объяснить повышение содержания кортизола в плазме при беременности и особенно при приближении родов. Недавняя публикация [25] указывает на действительное присутствие хорио­нического кортикотропина в экстрактах плаценты, причем удалось показать, что он образуется в первичной культуре ткани плаценты. Такой внегипофизарный источник АКТГ, нечувствительный к нормальному механизму обратной связи, мог бы объяснять наблю­даемое при беременности повышение уровня кортизола (что в настоящее время относят за счет увеличения концентрации кортизолсвязывающего глобулина), резистентное к подавляющему эффекту дексаметазона.

Гликопротеиновые гормоны

Химия

К гликопротеиновым гормонам гипофиза относятся тиротропный (тиротропин, ТТГ), лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостиму­лирующий (ФСГ) гормоны. В силу структурного и биологическо­го сходства с ЛГ в эту группу включают и плацентарный хорио­нический гонадотропин (ХГ).

Гликопротеиновые гормоны состоят из двух субъединиц —а в бета, каждая из которых содержит пептидное ядро и разветвленные углеводные боковые цепи, определяющие 15—30% молекулярной массы гормона. Сахара включают фукозу, галактозу, галактозa-мин, маннозу и сиаловую кислоту, присутствие которой необходимо для сохранения биологической активности гормона. Сиаловая ки­слота уменьшает скорость метаболизма гликопротеиновых гормо­нов, но, вероятно, не участвует в процессе их распознавания ре­цепторами клеток-мишеней.

В пределах одного вида, в том числе у человека, все Гликопро­теиновые гормоны содержат одну и ту же или очень сходную a-субъединицу, тогда как b-субъединицы этих гормонов различа­ются, придавая им биологическую специфичность. Однако в пре­делах вида существует значительная гомология и b-субъединиц; например, 50% аминокислот в составе бычьей b-субъединицы ТТГ и b-субъединицы ЛГ либо идентичны, либо отличаются лишь на столько, на сколько это может определяться изменением всего одной пары оснований в генетическом коде [ 32]; ХГ чело­века содержит ЛГ-бета и дополнительно 30 аминокислотных остатков на С-конце [33, 35]. Как a-, так и b-субъединицы обладают и вы­раженной межвидовой гомологией: a-субъединицы ТТГ человека и быка идентичны на 70%, а b-субъединицы соответствующего гормона—на 90% [36]. Не удивительно поэтому, что Гликопро­теиновые гормоны не обладают видовой специфичностью и что гор­моны крупного или мелкого рогатого скота проявляют биологиче­скую активность у человека. Порознь субъединицы лишены био­логической активности интактного гормона, хотя не исключено, что им присуща своя собственная активность. Биологическое действие гормона определяет именно b-субъединица, так как ее объедине­ние почти с любой гомологичной пли гетерологичной a-субъединицей приводит к образованию гибридной молекулы, обладающей биологической активностью гормона.

Препараты ЛГ из отдельных гипофизов несколько различают­ся, что связано, по-видимому, с различиями углеводных компонен­тов (микрогетерогенность}. Некоторые исследователи предполага­ют, что характер секретируемого гликопротеина (с различным уг­леводным компонентом, обусловливающим разную биологическую активность) может меняться в зависимости от эндокринной среды. Хотя и предполагалась возможность секреции измененных форм того или иного гликопротеинового гормона, но доказательства это­го при любом специфическом нарушении секреции этих гормонов не получены (см. далее).

Биосинтез

Считается, что линейные пептидные последовательности субъеди­ниц гликопротеинов синтезируются отдельно, а углеводный ком­понент присоединяется после завершения синтеза пептидной цепи. Поскольку концентрация свободной a-субъединицы в гипофизе на­много превышает уровень b-субъединицы, полагают, что синтез гликопротеиновых гормонов регулируется главным образом на этапе синтеза b-субъединицы.

 

ТИРОТРОПНЫЙ ГОРМОН

Действие

Влияния ТТГ на щитовидную железу в значительной мере анало­гичны таковым кортикотропина на кору надпочечников. После связывания тиротропина с рецепторами клеточной мембраны, об­ладающими высоким сродством, стимулируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания цАМФ, ускорению транс­порта йода и его связывания белком, увеличению синтеза тиро­глобулина и тиреоидных гормонов и усилению протеолиза тироглобулина с высвобождением тиреоидных гормонов. Кроме того, сти­мулируется синтез РНК и белка, что приводит к увеличению раз­меров и кровоснабжения щитовидной железы. Подробнее эффекты ТТГ обсуждаются в других публикациях.

Определение

Биологические методы. Широко применяемый биологический ме­тод Маккензи основан на регистрации высвобождения радиоак­тивно меченных тиреоидных гормонов щитовидной железой мыши в кровь. Хотя это весьма полезный метод и именно он позволил впервые обнаружить длительно действующий тиреоидный стиму­лятор (LATS или тиреоидстимулирующие иммуноглобулины), все же он относительно мало чувствителен и не дает возможности ко­личественно оценить уровень ТТГ в плазме здорового человека. Радиолигандный метод и особенно цитохимический метод опреде­ления ТТГ обладают большей чувствительностью, позволяющей измерять количество гормона в плазме, причем данные, получае­мые с помощью этих методов, согласуются с результатами исполь­зования радиоиммунологического определения. Однако в силу тех­нических трудностей цитохимическое определение в настоящее время все еще остается процедурой, применяемой только в науч­но-исследовательских целях.

Радиоиммунологические методы. Разработка специфических радиоиммунологических методов определения ТТГ позволила оп­ределять содержание гормона в плазме. Наиболее надежные ан­титела к ТТГ направлены к антигенным детерминантам его b-субъединицы и поэтому практически не дают перекрестной реак­ции с другими гликопротеиновыми гормонами. В настоящее время радиоиммунологический метод служит средством выбора для ру­тинных клинических анализов. Разработаны и радиоиммунологи­ческие методы определения свободной a-субъединицы, а также ТТГ-бета, которые обнаруживают весьма незначительную перекрест­ную реактивность по отношению к интактному гормону, что по­зволяет получать данные о содержании свободных субъединиц в гипофизе и плазме.

⇐ Предыдущая44454647484950515253Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: