B-лпг, МСГ и родственные пептиды
Накопление данных о том, что иммунореактивный b-МСГ в гипофизе и плазме человека на самом деле является не пептидом, состоящим из 22 аминокислот, как полагали ранее, а более крупной молекулой (бета-ЛПГ, гаммa-ЛПГ или.комбинацией того и другого), требует пересмотра представлений об уровне b-МСГ в плазме. Кроме того, применение антисывороток, реагирующих только с гаммa-ЛПГ, но не с b-ЛПГ, внесло путаницу в представления о динамике секреции и этих пептидов. Современные данные [22, 23] свидетельствуют о том, что ЛПГ присутствуют в сыворотке здорового человека в концентрации от 10 до 40 пг/мл, что динамика их секреции может тестироваться с помощью тех же стимулов, которые применяются для оценки секреции АКТГ (инсулиновая гипогликемия, метопирон, вазопрессин), и что в ответ на.каждый из этих стимулов АКТГ и липотропины секретируются, вероятно, в эквимолярных соотношениях. Эти наблюдения могут объясняться существованием одной молекулы предшественника, содержащей в своем составе как АКТГ, так и ЛПГ, которая подвергается ферментативному расщеплению либо непосредственно перед секрецией, либо по ходу самого секреторного процесса. При двух патологических состояниях наблюдалась диссоциация уровней АКТГ и ЛПГ. У больных, находящихся на поддерживающем гемодиализе, было обнаружено повышение уровней ЛПГ—МСГ, что коррелировало как со степенью пигментации, так и с продолжительностью диализа [15]. Эта диссоциация вполне могла бы объясняться стабильностью ЛПГ (в отличие от АКТГ) в плазме, т. е. отсутствием его внутрисосудистого ферментативного разрушения, и значительным замедлением его клиренса при хронической почечной недостаточности. Отсюда следует также, что ЛПГ оказывает, вероятно, относительно слабый тормозной (по механизму обратной связи) эффект как на собственную секрецию, так и на секрецию АКТГ. У больных с аддисоновой болезнью или синдромом Нельсона острое введение гидрокортизона снижает уровень ЛПГ в гораздо меньшей степени, чем уровень АКТГ, что опять-таки отражает различие в скоростях метаболического клиренса этих соединений [24].
ЭНДОРФИНЫ И ЭНКЕФАЛИНЫ Открытие в синаптосомах мозга человека рецепторов, стереоспецифически связывающих опиаты, обусловило поиски «эндогенных опиатов» и привело к выделению [26] двух пентастептидов — лейэнкефалина и мет-энкефалина, причем структура первого из них оказалась идентичной b-ЛПГ61-65. Затем несколько большие по размерам пептиды, обладающие опиатной активностью, были обнаружены в гипофизе [27], в котором удалось идентифицировать три таких пептида [28, 29] — a-, b- и g-эндорфины; каждый из них частично или полностью содержит С-концевую последовательность b-ЛПГ, начиная с 61-го остатка (см. рис. 6—8). Исходя из данных о расщеплении b-ЛПГ гипофизарными ферментами, этот гормон считают предшественником эндорфинов; в то же время отсутствие аналогичных ферментов в головном мозге, а также различия в анатомическом распределении эндорфинов и энкефалинов в пределах отдельных областей мозга и гипофиза не позволяют считать эндорфины предшественниками энкефалинов. В гипофизе b-эндорфин локализуется главным образом в клетках промежуточной доли и в.меньшей степени в аденогипофизе, причем с помощью иммуногистохимических методик удалось показать его присутствие в тех же клетках, которые содержат АКТГ. Разработаны методы радиоиммунологического определения b-эндорфина, в результате использования которых было показано, что в некоторых условиях, например после введения метопирона [30], а также у больных аддисоновой болезнью и с синдромом Нельсона [31], этот пептид секретируется в кровь параллельно
АКТГ Физиологическая роль гипофизарных эндорфинов остается неясной. При системном введении в дозах, намного повышающих их эндогенный уровень, эти пептиды не оказывают аналгезирующего действия, а изменения болевой чувствительности (гипалгезия) не характерны для клинических состояний, сопровождающихся гиперсекрецией b-эндорфина. Не исключено, однако, что его влияние на функцию ЦНС обусловлено непосредственным попаданием в мозг по системе воротных сосудов гипофиза. ПЛАЦЕНТАРНЫЙ АКТГ В течение многих лет считалось, что плацента секретирует гормон, обладающий-АКТГ-подобной активностью. Такое допущение позволяло объяснить повышение содержания кортизола в плазме при беременности и особенно при приближении родов. Недавняя публикация [25] указывает на действительное присутствие хорионического кортикотропина в экстрактах плаценты, причем удалось показать, что он образуется в первичной культуре ткани плаценты. Такой внегипофизарный источник АКТГ, нечувствительный к нормальному механизму обратной связи, мог бы объяснять наблюдаемое при беременности повышение уровня кортизола (что в настоящее время относят за счет увеличения концентрации кортизолсвязывающего глобулина), резистентное к подавляющему эффекту дексаметазона. Гликопротеиновые гормоны Химия К гликопротеиновым гормонам гипофиза относятся тиротропный (тиротропин, ТТГ), лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны. В силу структурного и биологического сходства с ЛГ в эту группу включают и плацентарный хорионический гонадотропин (ХГ). Гликопротеиновые гормоны состоят из двух субъединиц —а в бета, каждая из которых содержит пептидное ядро и разветвленные углеводные боковые цепи, определяющие 15—30% молекулярной массы гормона. Сахара включают фукозу, галактозу, галактозa-мин, маннозу и сиаловую кислоту, присутствие которой необходимо для сохранения биологической активности гормона. Сиаловая кислота уменьшает скорость метаболизма гликопротеиновых гормонов, но, вероятно, не участвует в процессе их распознавания рецепторами клеток-мишеней.
В пределах одного вида, в том числе у человека, все Гликопротеиновые гормоны содержат одну и ту же или очень сходную a-субъединицу, тогда как b-субъединицы этих гормонов различаются, придавая им биологическую специфичность. Однако в пределах вида существует значительная гомология и b-субъединиц; например, 50% аминокислот в составе бычьей b-субъединицы ТТГ и b-субъединицы ЛГ либо идентичны, либо отличаются лишь на столько, на сколько это может определяться изменением всего одной пары оснований в генетическом коде [ 32]; ХГ человека содержит ЛГ-бета и дополнительно 30 аминокислотных остатков на С-конце [33, 35]. Как a-, так и b-субъединицы обладают и выраженной межвидовой гомологией: a-субъединицы ТТГ человека и быка идентичны на 70%, а b-субъединицы соответствующего гормона—на 90% [36]. Не удивительно поэтому, что Гликопротеиновые гормоны не обладают видовой специфичностью и что гормоны крупного или мелкого рогатого скота проявляют биологическую активность у человека. Порознь субъединицы лишены биологической активности интактного гормона, хотя не исключено, что им присуща своя собственная активность. Биологическое действие гормона определяет именно b-субъединица, так как ее объединение почти с любой гомологичной пли гетерологичной a-субъединицей приводит к образованию гибридной молекулы, обладающей биологической активностью гормона. Препараты ЛГ из отдельных гипофизов несколько различаются, что связано, по-видимому, с различиями углеводных компонентов (микрогетерогенность}. Некоторые исследователи предполагают, что характер секретируемого гликопротеина (с различным углеводным компонентом, обусловливающим разную биологическую активность) может меняться в зависимости от эндокринной среды. Хотя и предполагалась возможность секреции измененных форм того или иного гликопротеинового гормона, но доказательства этого при любом специфическом нарушении секреции этих гормонов не получены (см. далее). Биосинтез Считается, что линейные пептидные последовательности субъединиц гликопротеинов синтезируются отдельно, а углеводный компонент присоединяется после завершения синтеза пептидной цепи. Поскольку концентрация свободной a-субъединицы в гипофизе намного превышает уровень b-субъединицы, полагают, что синтез гликопротеиновых гормонов регулируется главным образом на этапе синтеза b-субъединицы.
ТИРОТРОПНЫЙ ГОРМОН Действие Влияния ТТГ на щитовидную железу в значительной мере аналогичны таковым кортикотропина на кору надпочечников. После связывания тиротропина с рецепторами клеточной мембраны, обладающими высоким сродством, стимулируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания цАМФ, ускорению транспорта йода и его связывания белком, увеличению синтеза тироглобулина и тиреоидных гормонов и усилению протеолиза тироглобулина с высвобождением тиреоидных гормонов. Кроме того, стимулируется синтез РНК и белка, что приводит к увеличению размеров и кровоснабжения щитовидной железы. Подробнее эффекты ТТГ обсуждаются в других публикациях. Определение Биологические методы. Широко применяемый биологический метод Маккензи основан на регистрации высвобождения радиоактивно меченных тиреоидных гормонов щитовидной железой мыши в кровь. Хотя это весьма полезный метод и именно он позволил впервые обнаружить длительно действующий тиреоидный стимулятор (LATS или тиреоидстимулирующие иммуноглобулины), все же он относительно мало чувствителен и не дает возможности количественно оценить уровень ТТГ в плазме здорового человека. Радиолигандный метод и особенно цитохимический метод определения ТТГ обладают большей чувствительностью, позволяющей измерять количество гормона в плазме, причем данные, получаемые с помощью этих методов, согласуются с результатами использования радиоиммунологического определения. Однако в силу технических трудностей цитохимическое определение в настоящее время все еще остается процедурой, применяемой только в научно-исследовательских целях. Радиоиммунологические методы. Разработка специфических радиоиммунологических методов определения ТТГ позволила определять содержание гормона в плазме. Наиболее надежные антитела к ТТГ направлены к антигенным детерминантам его b-субъединицы и поэтому практически не дают перекрестной реакции с другими гликопротеиновыми гормонами. В настоящее время радиоиммунологический метод служит средством выбора для рутинных клинических анализов. Разработаны и радиоиммунологические методы определения свободной a-субъединицы, а также ТТГ-бета, которые обнаруживают весьма незначительную перекрестную реактивность по отношению к интактному гормону, что позволяет получать данные о содержании свободных субъединиц в гипофизе и плазме.
Воспользуйтесь поиском по сайту: ![]() ©2015 - 2025 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...
|