Уровень гормона в гипофизе и плазме

Гипофиз. Содержание ТТГ в гипофизе, судя по результатам био­логических определений, составляет приблизительно 0,4 ME [ 37]. Хотя основная масса ТТГ накапливается в виде интактного гор­мона, в гипофизе присутствуют также свободные a-субъединица и ТТГ-бета, причем концентрация первой превышает уровень второй. Обнаружение свободных субъединиц в крови больных гипотиреозом, а также их появление в ответ на введение ТРГ свидетельст­вует о присутствии в тиротрофах по крайней мере некоторого ко­личества свободной a-субъединицы; остальное ее количество ло­кализуется в гонадотрофах [37, 38].

Плазма. По мере повышения сродства и специфичности анти­сывороток к гормону приходилось неоднократно пересматривать данные о содержании иммунореактивного ТТГ в плазме здорового человека, свидетельствующие о снижении его уровня. В результате границы нормальных колебаний уровня ТТГ, устанавливаемые в разных лабораториях, неодинаковы. По данным большинства ла­бораторий, верхняя граница нормы составляет 6 мкЕД/мл, хотя в одних из них нормой считают и 10 мкЕД/мл, а в других — не выше 3 мкЕД/мл. Средний уровень ТТГ в плазме, по данным цитохи­мического метода, менее 1 мкЕД/мл [39]. По данным большинства определений, у некоторых здоровых людей уровень ТТГ не дости­гает нижней границы чувствительности метода, что препятствует разграничению нормальных и субнормальных показателей в ис­ходных условиях. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ может превышать 100 мкЕД/мл. При гипертиреозе или гипопитуитаризме с помощью радиоиммунологических методов, как правило, не удается обнаружить отличий от нормы, хотя это и можно сделать с помощью цитохимических методов. Свободная a-субъединица определяется в плазме примерно у 80% здоровых мужчин и у женщин в постменопаузе, причем ее концентрация составляет 0,5—2,0 нг/мл [38] и резко повышается в ответ на введение ТРГ [40]. В плазме здоровых людей ТТГ-бета не выявляется ни в исход­ных условиях, ни после введения ТРГ.

При первичном гипотиреозе уровень a-субъединицы повышается в несколько раз (»5 нг/мл); удается определить и ТТГ-бета (»1,5 нг/мл), причем содержание обеих субъединиц повышается в ответ на стимуляцию ТРГ.

Предполагается, что ТТГ, определяемый в крови иммунологи­ческими методами, представляет собой биологически активный гормон. В тех случаях, когда сравнивали иммунологическую и биологическую активность (например, с помощью цитохимических биологических методов), наблюдалось их совпадение [39]. У не­которых детей с гипотиреозом, обусловленным, по-видимому, пер­вичным поражением гипоталамуса [41], находили незначительное повышение уровня иммунореактивного ТТГ в плазме. Введение ТРГ резко увеличивало содержание ТТГ в плазме с одновремен­ным повышением и концентрации Т4; эти данные указывают на то, что в исходных условиях при отсутствии эндогенного ТРГ мо­жет секретироваться ТТГ со сниженной биологической актив­ностью. Такое предположение требует подтверждения путем срав­нения результатов определения ТТГ радиоиммунологическим и биологическим методами у детей этой группы.

Метаболизм

Пространство распределения ТТГ лишь ненамного превышает объем плазмы. Период полужизни ТТГ в плазме составляет 75— 80 мин, а скорость секреции гормона — около 100—200 мЕД/сут [42]. При гипотиреозе резкое повышение уровня ТТГ в плазме перекрывает небольшое снижение скорости его метаболического клиренса, что предполагает 10—15-кратное повышение скорости секреции гормона по сравнению с таковой у здоровых лиц. В от­личие от гонадотропинов, экскретируемых с мочой, в ней присут­ствуют лишь небольшие количества ТТГ. Причина этого различия неясна. Попытки показать внутрисосудистую диссоциацию ТТГ на субъединицы не увенчались успехом.

Регуляция секреции

Секреция ТТГ контролируется двумя основными факторами: 1 — эффектами тиреоидных гормонов по механизму обратной связи и 2 — стимулами, опосредуемыми ЦНС и секрецией тиротропин-рилизинг гормона (ТРГ) и соматостатина. Между секрецией тиреоидных гормонов и тиротропина существует очень тонкая обратная связь, которая функционирует не только при резких изменениях уровней тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), наблюдаемых при гипо- или гипертиреозе, но и при небольших колебаниях со­держания этих гормонов в нормальных границах. Эффекты обрат­ной связи затрагивают как исходную, так и стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ и опосредуются ингибиторным механизмом, вклю­чающим синтез белка в тиротрофах. Введение небольших коли­честв тироксина, которые даже не приводят к превышению верх­ней границы нормальных колебаний уровня Т4 в плазме, могут снижать реакцию ТТГ на ТРГ, а небольшое снижение уровня тиреоидных гормонов путем кратковременного приема йодида внутрь достаточно для повышения как исходной, так и стимулируемой ТРГ секреции ТТГ. В качестве носителей обратной связи, замы­кающейся на тиротрофах, активны как Т4, так и Т3. Так, у боль­ных с различными хроническими заболеваниями, у которых со­держание Т4 в плазме нормально, а уровень Т3 снижен из-за тор­можения активности дейодиназы на периферии, концентрация ТТГ нормальна. С другой стороны, введение Т3 на фоне нормаль­ного содержания Т4 в плазме легко подавляет секрецию ТТГ.

Нормальное функционирование гипофизарно-гироидной оси за­висит от состояния ЦНС. Нарушение нормальных гипоталамо-ги­пофизарных связей путем повреждения гипоталамуса или перерез­ки ножки гипофиза лишает тиротрофы способности секретировать ТТГ в ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов. Помимо этой тонической роли гипоталамуса, существует и опосредованный центральными механизмами эффект температуры. При снижении температуры окружающей среды или тела возникает опосредован­ная нервными влияниями секреция ТТГ, которая приводит к уве­личению секреции тиреоидных гормонов и повышению калоригенеза. Стимулирующее влияние холода на секрецию ТТГ легко наблюдать у крыс, но у человека оно проявляется только в период родов при снижении окружающей температуры в момент выхода плода из матки, а также у детей, подвергающихся гипотермии в связи с операциями на сердце. С возрастом и созреванием симпа­тической нервной системы роль гипофизарно-тиреоидной оси в острой метаболической адаптации к холоду, по-видимому, уменьша­ется.

Участие ТРГ в вызываемой охлаждением секреции ТТГ было показано в исследованиях с пассивной иммунизацией, в которых введение антисыворотки к ТРГ блокировало повышение уровня ТТГ в плазме охлаждаемых крыс [43]. Опыты на крысах с гипотиреозом показали, что острое «выключение» ТРГ лишь частично тормозит секрецию ТТГ в ответ на острое снижение уровня тиреоидных гормонов [44]. В связи с этим роль ТРГ в регуляции гипо­физарно-тиреоидной оси можно рассматривать как модулирующую в отношении порога и интенсивности секреторной реакции ТТГ на снижение уровня тиреоидных гормонов. В отличие от этого гипо­таламическая секреция соматостатина под действием тиреоидных гормонов увеличивается, а при гипотиреозе уменьшается [45], что усиливает непосредственное действие тиреоидных гормонов на ги­пофиз.

На секрецию ТТГ влияют также глюкокортикоиды, эстрогены и гормон роста. Кортизол оказывает тормозящее действие на ис­ходную и стимулируемую ТРГ секрецию ТТГ, причем после от­мены глюкокортикоидов возникает феномен «отдачи», и секреция ТТГ усиливается. Имеются косвенные данные о возможности угне­тающего действия глюкокортикоидов и на секрецию ТРГ.

Эстрогены не изменяют исходного уровня ТТГ, но повышают его реакцию на ТРГ. Это проявляется усиленной реакцией, наблю­даемой: 1 — у женщин по сравнению с мужчинами; 2 — в течение поздней фолликулярной фазы менструального цикла в период высокого уровня эстрадиола и 3 — при предварительном введении эстрогенов мужчинам. Не ясно, определяет ли этот эффект эстро­генов большую частоту тиреоидной патологии у женщин.

Соматостатин тормозит секрецию ТТГ, действуя на тиротрофы. Физиологическая роль этого пептида доказывается повышением уровня ТТГ после введения животным антисыворотки к сомато­статину [ 46]. Соматостатин угнетает повышение уровня ТТГ ночью у здоровых людей и снижает его повышенный уровень у больных первичным гипотиреозом. Лечение детей с соматотронной недостаточностью предположительно гипоталамического происхож­дения гормоном роста иногда осложняется развитием гипотиреоза, связанного со снижением секреции ТТГ в ответ на введение ТРГ. Предполагается, что в основе тормозящего эффекта гормона роста лежит стимуляция секреции соматостатина, который и угнетает реакцию ТТГ на ТРГ.