Синдром Золлингера-Эллисона

 

Гиперсекреция кислоты в желудке и тяжелое течение язвенной болезни явля­ются основными симптомами синдрома Золлингера-Эллисона, при котором происходит чрезмерное выделение гастрина из G-клеточной эндокринной опухоли (га­стриномы). Кроме стимулирующего воздействия на секрецию кислоты, гастрин обладает выраженным трофическим действием на ткани желудочно-кишечного трак­та. Гастрин усиливает синтез ДНК и белков в клетках слизистой оболочки желудка и в клетках других тканей. Гипергастринемия при синдроме Золлингера-Эллисона вызывает два синергических эффекта: (1) гиперстимуляцию париетальных клеток Желудка, и как следствие, увеличение секреции кислоты и (2) увеличение количе­ства секретирующих париетальных клеток. Гиперсекреция кислоты при гастрино­ме приводит к таким клиническим проявлениям, как язвенная болезнь и диарея.

 

Клинические проявления

 

Клиническая картина при синдроме Золлингера-Эллисона в основном связа­на с гиперсекрецией кислоты и ее последствиями. Более чем у 90 % пациентов с гастриномой наблюдается развитие язв в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Клинические проявления язвы в данном случае не отличаются от таковых при "доброкачественной" язве, но язвы хуже поддаются лечению. Как и при обыч­ной язвенной болезни, язвы у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона, как правило, одиночные и чаще локализуются в проксимальном отделе двенадцати­перстной кишки (75 %). Однако при гастриномах язвы могут локализоваться и в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки (14 %), а также в тощей кишке (11 %). Язвенная болезнь, рефрактерная к стандартной терапии, рецидивирующие язвы после предшествующей хирургической операции, диарея или такие осложне­ния, как стенозы, перфорация или кровотечения, должны насторожить врача в от­ношении синдрома Золлингера-Эллисона. Эзофагальные симптомы, вызванные кислотным рефлюксом, наблюдаются более чем у двух третей больных с синдро­мом Золлингера-Эллисона.

Кроме пептических язв, другим общим проявлением синдрома Золлингера-Эллисона является диарея. Диарея встречается более чем у половины больных с гастриномой и может предшествовать диагностике синдрома Золлингера-Элли­сона многие годы. Патогенез диареи сложный, но в основном связан с гиперсекре­цией желудочного сока, поскольку при постоянном удалении желудочного сока через зонд или угнетении секреции желудочного сока наступает значительное улуч­шение состояния. В некоторых случаях причиной диареи является большой объем желудочного секрета, достигающий нескольких литров в день. Кроме того, причи­ной диареи может быть инактивация панкреатических ферментов высокой кислот­ностью желудочного сока, что приводит к стеаторее и мальдигестии. Из-за сниже­ния рН в тонкой кишке происходит повреждение ее слизистой оболочки, что при­водит к уплощению кишечных ворсинок и синдрому мальабсорбции, напоминаю­щему спру. В кислой среде плохо растворяются желчные кислоты, поэтому при синдроме Золлингера-Эллисона нарушается эмульгирование жиров, а вследствие этого — всасывание витамина В^ и других жирорастворимых веществ и витами­нов. Возможно, что гипергастринемия непосредственно повышает секрецию калия и снижает абсорбцию натрия и воды в тонкой кишке, что ведет к "секреторной" диарее. При синдроме Золлингера-Эллисона секреторная диарея может также встречаться в сочетании с гиперсекрецией других гормонов, например вазоактив­ного интестинального полипептида.

Двадцать пять процентов больных с гастриномой имеют синдром множествен­ных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1). При этом аутосомно-доминант­но наследуемом, генетическом нарушении часто поражаются паращитовидные железы, поджелудочная железа, гипофиз и, реже, надпочечники и щитовидная железа. При МЭН-1 основной причиной смертности являются последствия синдрома Золлингера-Эллисона (осложнения язв и операций на желудке и поджелудочной железе).

Гиперпаратиреоидизм и, как следствие, гиперкальциемия, имеют прямое сти­мулирующее влияние на секрецию кислоты в желудке, что обнаруживается также у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и МЭН-1. Известно, что внутривен­ное введение кальция и у здоровых людей стимулирует секрецию кислоты. Кроме того, как in vivo, так и in vitro было показано, что кальций стимулирует высвобож­дение гастрина из G-клеток и гастрином. Известно, что устранение гиперкальцие­мии за счет удаления паращитовидных желез приводит к снижению как базальной секреции кислоты, так и уровня гастрина в крови у больных с гастриномой при МЭН-1. Таким образом, нормализация обмена кальция может играть важную роль в лечении этой группы больных.

 

Локализация опухоли

 

Если в ранних исследованиях отмечалось, что гастринома чаще локализуется в поджелудочной железе, то новые диагностические возможности, используемые в том числе и при хирургических вмешательствах, показали возможную локализа­цию гастрином вне кишечника и поджелудочной железы. Установлено, что более 80 % гастрином расположены в анатомической области, известной как "треуголь­ник гастриномы". Границами треугольника являются: место слияния пузырного и общего желчного протоков — сверху; точка между средней и нижней третями две­надцатиперстной кишки — снизу; и область соединения головки и тела поджелу­дочной железы — медиально. При внепанкреатической локализации гастрином они все чаще наблюдаются в двенадцатиперстной кишке (более 40 %).

 

Дифференциальная диагностика

 

Главным признаком синдрома Золлингера-Эллисона является гипергастри­немия. Это вызывает необходимость исследования гастрина сыворотки крови при многих клинических состояниях (табл. 3-1). Средний уровень гастрина у здоровых людей и у больных с обычной язвенной болезнью, как правило, меньше 150 пг/мл. Уровень гастрина у больных с синдромом Золлингера-Эллисона значительно выше. Повышенный уровень гастрина наблюдается также и при других заболева­ниях (табл. 3-2). Наиболее частая причина гипергастринемии — атрофия фундаль­ной слизистой оболочки желудка, так как кислота желудочного сока является ос­новным ингибитором высвобождения гастрина. Поэтому ее отсутствие приводит к неугнетаемой секреции гастрина, гиперплазии антральных G-клеток и гипергаст­ринемии, что наблюдается часто при пернициозной анемии (более 75 % больных). Уровень гастрина при этом заболевании почти такой же, как при гастриномах, и достигает значений более 1000 пг/мл. Хронический атрофический гастрит и кар­цинома желудка также являются состояниями, протекающими с гипо- и ахлоргид­рией и гипергастринемией.

 

Направления лечения

 

Существует два основных направления лечения больных с синдромом Золлигера-Эллисона: ликвидация гиперсекреции кислоты в желудке и лечение злокаче­ственной опухоли. За последние тридцать лет мнения относительно главных задач лечения изменились. Раньше для предотвращения возможного летального исхода от язвенной болезни единственно эффективным методом лечения считалась гастр­эктомия. Внимание к удалению опухоли было гораздо меньше, поскольку многие больные умирали от осложнений язвенной болезни раньше, чем появлялись опас­ные для жизни нарушения, связанные с самой опухолью. Появление возможности высоко эффективного антисекреторного лечения, например Н2-антагонистами и антагонистами Н⁺,К⁺-АТФазы, значительно уменьшило смертность, вызванную осложнениями язвы. В этих случаях главной причиной смертности при синдроме Золлингера-Элиссона становится метастазирование опухоли. Раннее выявление и удаление опухоли в настоящее время стали основой лечения.

 

ТАБЛИЦА 3-1. В КАКИХ СЛУЧАЯХ НЕОБХОДИМО ИССЛЕДОВАТЬ УРОВЕНЬ ГАСТРИНА У БОЛЬНЫХ С ПЕПТИЧЕСКОЙ ЯЗВОЙ

 

При множественных язвах

При язвах необычной локализации

При язвах, сочетающихся с тяжелым эзофагитом

При язвах, не поддающихся лечению, с частыми обострениями

Перед хирургическим лечением язвы

При семейном анамнезе язвенной болезни

При рецидивах язвы после хирургического лечения

При базальной гиперхлоргидрии

При необъяснимой диарее и стеаторее

При гиперкальциемии

При выявлении семейного анамнеза по опухолям гипофиза, паращитовидных желез, островков Лангерганса поджелудочной железы

При выявлении гипертрофированных складок слизистой оболочки желудка или две­надцатиперстной кишки

 

 

Терапевтическое лечение. Основной целью консервативного лечения при синдроме Золлингера-Эллисона является ликвидация гиперсекреции желудочного сока. Развитие фармакологии, в частности появление Н2-антагонистов, значитель­но помогло в достижении этой цели.

Циметидин — первый из этой группы препаратов, являющийся очень эффек­тивным для снижения гиперсекреции кислоты и заживления язв; причем положи­тельный эффект наблюдается более чем у 80 % больных с синдромом Золлингера-Эллисона. Однако через какое-то время этим больным необходимо увеличение дозы и частоты приема препарата. Для достижения лучших результатов в качестве до­полнительного лечения используются и антихолинергические препараты, хотя они имеют побочные эффекты. Основное значение имеют Н2-антагонисты более силь­ного и продолжительного действия, такие как ранитидин и фамотидин.

В настоящее время для лечения синдрома Золлингера-Эллисона стали при­менять производные бензимидазола и, прежде всего, омепразол. Как упоминалось ранее, это наиболее сильный ингибитор секреции соляной кислоты, который кова­лентно связывается с Н⁺,К⁺-АТФазой — ферментом, отвечающим за продукцию ионов Н⁺ париетальными клетками. Препарат способствует снижению кислотнос­ти желудочного сока, уменьшению диспептических расстройств и ускорению за­живления язв даже у больных с гастриномой. Выраженная активность, большая продолжительность действия, отсутствие побочных эффектов позволяют приме­нять производные бензимидазола наравне с другими средствами лечения больных с синдромом Золлингера-Эллисона.

 

Таблица 3-2. гипергастринемия: дифференциальная диагностика

 

Гипохлоргидрия или ахлоргидрия при пернициозной анемии или без нее

Повышенный тонус антрального отдела желудка

Гиперплазия G-клеток

Почечная недостаточность

Резекция больших отделов тонкого кишечника

Обструкция выходного отдела желудка

Прочие: ревматоидный артрит, витилиго, диабет, феохромоцитома

 

 

Известно, что сильным ингибитором секреции кислоты желудочного сока и высвобождения гастрина является соматостатин. Биохимически стабильный ана­лог соматостатина — октреотид — также иногда используется для лечения гастри­ном, хотя и с неоднозначными результатами. Этот препарат применяется редко и не относится к группе основных лекарственных средств при лечении синдрома Золлингера-Эллисона.

Хирургическое лечение. До появления сильных антисекреторных препаратов методом выбора для лечения синдрома Золлингера-Эллисона была гастрэктомия. С появлением этих препаратов необходимость в гастрэктомии практически отпа­ла, хотя иногда этот метод может быть применен в случаях, когда не удается уда­лить гастриному и когда консервативная терапия не эффективна или пероральный прием препаратов невозможен.

Основной способ хирургического лечения синдрома Золлингера-Эллисона — это осторожное удаление опухоли. Ранее вероятность полного излечения после иссечения опухоли не превышала 10 %. Однако в настоящее время положительные результаты наблюдаются более чем в 30 % случаев. Новые возможности диагнос­тики позволяют не только уменьшить вероятность безуспешных операций у боль­ных гастрином с метастазами, но также обнаружить опухоли внепанкреатической локализации.

Хирургическое вмешательство при синдроме Золлингера-Эллисона должно включать обнаружение и удаление узелков опухолей. Необходимо осторожное об­следование всей поджелудочной железы и окружающих тканей. Кроме того, необ­ходима тщательная оценка слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки либо с помощью дуоденотомии, либо ее эндоскопии во время операции. Любые опухоли, обнаруженные в области поджелудочной железы, должны быть вылущены, а лока­лизованные в других областях — иссечены с большой тщательностью.

Больные с гастриномой при синдроме МЭН-1 представляют более сложную проблему для хирурга: из-за множественности опухолей и их внепанкреатической локализации оперативное лечение практически невозможно. Хотя это спорный вывод, но диагноз "синдром МЭН-1" закрывает вопрос о хирургическом лечении, если только опухоль не одиночная. Существует мнение, что хирургическое лече­ние необходимо проводить во всех случаях, кроме случаев с метастазами в печень. В ходе операции удаляют все дуоденальные опухоли, вылущивают все опухоли в головке поджелудочной железы и выполняют дистальную панкреатэктомию. Этот метод направлен на предотвращение развития опухолей поджелудочной железы в будущем. Отдаленные результаты такого подхода пока мало изучены.

Лечение гастриномы с метастазами. Хотя терапевтические и хирургические методы с успехом используются для лечения синдрома Золлингера-Эллисона, при наличии метастазов они становятся менее эффективными. Метастазы бывают у 25-40 % больных с гастриномами и являются основной причиной смертности при дан­ном заболевании. Химиотерапия практически не использовалась для лечения ме­тастатических гастрином, поэтому вопрос ее применения остается открытым. Сред­ний срок выживаемости больных с метастазами — 5 лет, хотя в отдельных случаях он достигает 20 лет.

 

Клиническое обследование

 

⇐ Предыдущая3456789101112Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: