Классификация адреномиметиков

Наибольшее практическое значение имеет действие адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему, тонус гладкой мускулатуры бронхов, матки, на обмен веществ.

Альфа-адреномиметики. Препараты этой группы активируют главным образом сосудосуживающие альфа₁-адренорецепторы. Причем в первую очередь они суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, в которых плотность альфаадренорецепторов наибольшая, затем — сосуды почек, органов брюшной полости и скелетных мышц и меньше всего — сосуды мозга и сердца, в которых преобладают бета₂-адренорецепторы (расширяющие сосуды). В пределах одного участка сосудистого ложа реактивность гладкомышечных элементов к альфа-адреномиметикам также не равнозначна и снижается в такой последовательности: прекапилляры > метартериолы > артериолы > артерии > венулы > вены. При введении адреномиметиков в достаточно высоких дозах наблюдается распространенный спазм сосудов, который вызывает ряд характерных и небезразличных для организма последствий как положительного, так и отрицательного значения.

Фенилэфрин (мезатон) — препарат с чисто сосудистым действием, одно из лучших средств для лечения острых гипотоний. При нанесении на слизистую оболочку фенилэфрин суживает сосуды и уменьшает воспалительные явления (отек) при ринитах, конъюнктивитах. Входит в состав комбинированного препарата колдрекс (вместе с парацетамолом и другими средствами), предназначенного для лечения простудных заболеваний. Иногда фенилэфрин используют как заменитель эпинефрина с местными анестетиками для замедления их всасывания, снижения токсичности и удлинения действия. Активируя альфа₁-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, фенилэфрин вызывает расширение зрачка, эффект непродолжительный (4—6 ч) и может использоваться с диагностической целью при осмотре глазного дна. При закапывании в глаз фенилэфин понижает образование внутриглазной жидкости, не нарушает аккомодацию.

Альфа_{1, 2}-адреномиметики — нафазолин (нафтизин, санорин) и ксилометазолин (галазолин) обладают более сильным и длительным сосудосуживающим действием (особенно эмульсия нафазолина). При нанесении на слизистые оболочки носа оказывают местное противоотечное (деконгестивное) действие и облегчают носовое дыхание. Применяются при острых ринитах, синуситах, гайморитах, при проведении риноскопии, для остановки носового кровотечения. При длительном применении (5 дней и более) сосудосуживающий эффект препаратов постепенно ослабевает.

Тетризолин (визин) применяется в виде глазных капель при раздражении, покраснении глаз, аллергическом конъюнктивите.

Альфа₂-адреномиметики клонидин (клофелин), гуанфацин (эстулик) активируют тормозные пресинаптические альфа₂-адренорецепторы и снижают выброс медиаторов (норадреналина, ацетилхолина) из нервных окончаний. Хорошо растворяются в липидах и легко проникают в ЦНС. Действие этих препаратов на тормозные альфа₂-адренорецепторы ЦНС имеет наиболее важное практическое значение. Центральные тормозные эффекты проявляются снижением активности сосудодвигательного центра продолговатого мозга и ослаблением симпатической импульсации к сосудам с одновременным усилением влияния вагуса на сердце (центральный гипотензивный эффект), успокоением (седативный эффект), снижением восприятия боли (анальгетический эффект), уменьшением выброса катехоламинов из мозгового вещества надпочечников, из окончаний симпатических волокон, иннервирующих сердце (уменьшают частоту и силу сердечных сокращений, снижают сердечный выброс), понижением секреции ренина в почках. Эти эффекты также способствуют понижению АД. Практическое значение имеет вызываемое клонидином снижение секреции внутриглазной жидкости и понижение внутриглазного давления при глаукоме.

Перечисленные свойства клонидина и гуанфацина определяют спектр показаний к их применению. Они используются в основном при артериальной гипертензии: клонидин — для купирования гипертонического криза (но быстрое внутривенное введение может кратковременно повышать АД! ), гуанфацин — для лечения гипертонической болезни. Эти направления использования препаратов будут рассмотрены в соответствующей главе учебника.

Клонидин иногда применяется в качестве средства обезболивания в хирургической практике, а также для лечения глаукомы.

Метилдопа (допегит) как представитель группы альфа₂-адреномиметиков имеет ряд особенностей. По химической структуре это вещество близко к одному из промежуточных продуктов синтеза норадреналина — диоксифенилаланину (ДОФА) и является пролекарством. Метилдопа представляет собой альфа-метилДОФА и способен вступать в конкурентные отношения с ДОФА за фермент, который обеспечивает декарбоксилирование последнего и переход его в дофамин. Таким образом, метилдопа в организме сначала превращается в метилдофамин, затем в метилнорадреналин.

Установлено, что метилнорадреналин выполняет роль селективного альфа₂-адреномиметика, по действию аналогичного клонидину, что и объясняет его преимущественно центральный антигипертензивный эффект. По существу, единственным показанием к применению метилдопы является артериальная гипертензия. Он используется как составная часть комплексной терапии заболевания средней тяжести.

Бета-адреномиметики. Особенностью «чистых» бета-адреномиметиков является отсутствие активирующего влияния на альфа-адренорецепторы, вследствие чего они не только не повышают сосудистый тонус, но, активируя сосудорасширяющие бета₂-адренорецепторы, снижают его и общее периферическое сопротивление. Многие функциональные и метаболические сдвиги, реализуемые симпатоадреналовой системой через бета-адренорецепторы, пока не находят прямого применения в фармакотерапии. Следует учитывать, что избирательность (селективность) действия бета-адреномиметиков на бета₁- или бета₂-адренорецепторы высокая, но не абсолютная.

Добутамин главным образом активирует бета₁-адренорецепторы сердца, увеличивает сократимость миокарда и сердечный выброс — это главный гемодинамический эффект препарата. Тахикардия при этом выражена слабо (за счет рефлекторной — с барорецепторов дуги аорты — активации вагусных влияний на синоатриальный узел), а небольшая активация бета₂-адренорецепторов сосудов предотвращает значительный подъем АД. Эти свойства позволяют использовать препарат при острой сердечной недостаточности (ослаблении сократительной функции миокарда), особенно при исходно повышенном АД и тахикардии.

Сальбутамол и фенотерол — селективные бета₂-адреномиметики — их спазмолитическое действие на бронхи развивается быстро и имеет наибольшее практическое значение. Кроме расслабления гладкой мускулатуры бронхов при бронхоспастических состояниях препараты активируют бета₂-адренорецепторы секреторных клеток бронхиального эпителия, повышают продукцию муцина, легочного сурфактанта и усиливают дренажную функцию ресничек эпителия. Применяются препараты для лечения бронхиальной астмы. Сальбутамол и фенотерол чаще всего назначаются для купирования приступа удушья (бронхоспазма) ингаляционно в виде аэрозоля, что позволяет получить максимальный местный эффект с наименьшим системным действием.

Длительность бронхорасширяющего эффекта сальбутамола и фенотерола составляет 4—6 ч, требуется несколько ингаляций в течение дня.

Препараты салметерол и формотерол обладают большей длительностью действия (более 12 ч) и реже вызывают побочные эффекты. Назначаются для предупреждения приступов бронхоспазма при бронхиальной астме в виде ингаляций (часто в составе комбинированных препаратов). Формотерол в отличие от салметерола действует быстро и может применяться при остром приступе бронхоспазма.

Поскольку селективность действия в отношении бета₂-адренорецепторов не абсолютна, препараты могут проявлять побочные эффекты со стороны сердца (тахикардия, аритмия), а также вызывать мышечный тремор, нервозность. При частом повторном применении их эффективность постепенно снижается. Для восстановления чувствительности бета₂-адренорецепторов необходимо время, т. е. интервалы в применении препаратов и временная замена средствами с иным механизмом действия.

Бета₂-адреномиметики оказывают расслабляющее действие на мускулатуру беременной матки. Препарат гексопреналин (гинипрал) применяется в акушерстве при угрозе преждевременных родов (угрожающем выкидыше) во второй половине беременности для иммобилизации матки перед кесаревым сечением.

Альфа-, бета-адреномиметики. К препаратам прямого смешанного действия, непосредственно активирующим адренорецепторы, относятся: эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и допамин (дофамин). Введенные в качестве лекарственных средств, а не освободившиеся в синапсе, эти катехоламины в разной степени активируют разные типы адренорецепторов.

Эфедрин оказывает непрямое адреномиметическое действие, связанное с усилением выброса катехоламинов из пресинаптических окончаний. Катехоламины (в основном норадреналин) и будут оказывать активирующее влияние на альфа- и бета-адренорецепторы.

Различия в действии адреномиметиков на рецепторы определяют спектр их фармакологической активности и выраженность основных эффектов (табл. 3).

Таблица 3