Классификация адреноблокаторов и симпатолитиков

Альфа-адреноблокаторы	Бета-адреноблокаторы	Симпатолитики
Альфа1, 2-адреноблокатор: [Фентоламин]	Бета1, 2-адреноблокаторы: Пропранолол (анаприлин, обзидан) Соталол Тимолол Пиндолол (вискен)*	Резерпин Раувольфии алкалоиды (Раунатин)
Альфа1-адреноблокаторы: Доксазонин (артезин, кардура) Теразозин (корнам) Урапидил (эбрантил) Тамсулозин (омник) Альфузозин (дальфаз)	Бета1-адреноблокаторы (кардиоселективные): Метопролол (беталок, эгилок) Атенолол Бетаксолол (локрен, бетоптик) Бисопролол (конкор) Небиволол (небилет)** Эсмолол (бревиблок)
Альфа2-адреноблокатор: Йохимбин
Альфа-, бета-адреноблокаторы: Карведилол (дилатренд) Золепродолол (альбетор, проксодолол)

* Обладает внутренней симпатомиметической активностью. ** Обладает сосудорасширяющим действием.

Альфа-адреноблокаторы. Препараты этой группы способны конкурировать с катехоламинами за точки их приложения в тканях. При этом альфа-адреноблокаторы легче вытесняют из связи с альфа-адренорецепторами адреналин и значительно труднее — норадреналин. Так как именно последний является медиатором в симпатических окончаниях, нервный контроль над сосудистым тонусом при введении альфа-адреноблокаторов существенно не страдает.

Альфа_{1, 2}-адреноблокатор фентоламин при внутривенном введении вызывает кратковременный (10—15 мин) сосудорасширяющий и гипотензивный эффект, возрастает кровоток в сосудах кожи, слизистых оболочек и отчасти скелетных мышц. Это действие значительно более выражено в тех случаях, когда в генезе сосудистого спазма ведущую роль играет адреналин надпочечников. Ранее оно находило применение в лечении заболеваний периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно и т. п. ) и связанных с ними трофических расстройств (язвы голени, атрофический ринит, дегенеративные изменения роговицы). Специфическим показанием к назначению фентоламина является феохромоцитома — гормонально активная опухоль хромаффинной ткани мозгового вещества надпочечников, которая вырабатывает и выделяет в кровь адреналин и значительно меньше — норадреналин. Заболевание характеризуется периодически возникающими гипертоническими кризами на фоне умеренно повышенного АД. При применении фентоламина практически всегда развивается тахикардия, так как блокада тормозных пресинаптических альфа₂-адренорецепторов приводит к дополнительному усилению выброса из симпатических волокон в сердце норадреналина, вызывающего активацию бета₁-адренорецепторов, при этом возможны нарушения ритма, возрастает кислородный запрос миокарда. Длительное применение фентоламина приводит к заметному ослаблению сосудорасширяющего эффекта. Поскольку феохромоцитому сейчас удаляют хирургическим путем, фентоламин утратил практическое значение.

Интерес к альфа-адреноблокаторам возрос в связи с появлением ряда препаратов с селективным действием на альфа₁-адренорецепторы (доксазозин и др. ). Они не блокируют тормозные пресинаптические альфа₂-адренорецепторы и не вызывают выраженной тахикардии и повышения кислородного запроса миокарда, а их сосудорасширяющий эффект достаточно устойчив при длительном применении.

Альфа₁-адреноблокаторы оказывают косвенное влияние на функции сердца. В результате расширения артериальных сосудов и снижения общего периферического сопротивления уменьшается нагрузка на левый желудочек (постнагрузка), снижается давление в малом круге кровообращения, в небольшой степени расширяются и венозные сосуды, уменьшается венозный возврат (преднагрузка), понижается работа сердца и кислородный запрос миокарда. Таким образом, препараты существенно облегчают работу сердца, что позволяет применять их при хронической сердечной недостаточности.

Кроме того, альфа₁-адреноблокаторы расслабляют гладкие мышцы предстательной железы, простатической части уретры, шейки мочевого пузыря и таким образом улучшают отток мочи из мочевого пузыря.

Благоприятно влияют они на липидный обмен — уменьшают уровень атерогенных липопротеинов низкой плотности и повышают уровень антиатерогенных липопротеинов высокой плотности, тормозят прогрессирование атеросклероза.

Альфа₁-адреноблокаторы применяют для систематического лечения гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности (доксазозин, теразозин), при гипертензивных кризах, резистентных к другим препаратам (урапидил), а также при нарушениях мочеиспускания, связанных с доброкачественной гиперплазией (аденомой) предстательной железы (доксазозин, тамсулозин, альфузозин и др. ). Особенно показаны эти препараты при сочетании гипертензии с доброкачественной гиперплазией простаты, хронической сердечной недостаточностью, гиперлипидемией.

При применении альфа_{1, 2}- и альфа₁-адреноблокаторов всегда следует помнить о том, что внезапный переход больного из горизонтального положения в вертикальное может привести к ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии.

Селективный альфа₂-адреноблокотор — йохимбин — блокирует внесинаптические и тормозные пресинаптические альфа₂-адренорецепторы (усиливает выброс норадреналина), вызывает повышение АД и ЧСС. Хорошо проникает в ЦНС, усиливает двигательную активность, вызывает тремор, повышает половую активность. Исследование его периферических и центральных эффектов продолжается. Препарат разрешен к применению при некоторых формах эректильной дисфункции (импотенции).

Бета-адреноблокаторы. Препараты этой группы блокируют бета-адренорецепторы сердца, сосудов, бронхов, матки и других органов. В соответствии с этим устраняются все виды действия катехоламинов, опосредованные бета₁- и бета₂адренорецепторами. Блокада бета₁-адренорецепторов проявляется понижением ЧСС, ослаблением силы сокращений, замедлением проводимости импульсов в миокарде, снижением секреции ренина в почках, уменьшением образования внутриглазной жидкости цилиарным телом глаза. Блокада бета₂-адренорецепторов в гладких мышцах проявляется повышением тонуса бронхов, матки, сосудов. Бета-адреноблокаторы блокируют многие метаболические эффекты катехоламинов (распад липидов, гликогена, повышение основного обмена, температуры тела).

Для бета-адреноблокаторов характерны следующие виды активности, разное сочетание которых лежит в основе их клинического применения:

1. Специфический бета-адреноблокирующий эффект. Наибольшую ценность для кардиологии представляют препараты с селективным действием на бета₁адренорецепторы (метопролол, атенолол и др. ); сопутствующая блокада бета₂адренорецепторов является нежелательной и служит причиной большинства осложнений (редукция коронарного кровотока, ухудшение кровообращения в конечностях, спазм бронхов).

2. Наличие «внутренней симпатомиметической активности», т. е. способности препаратов проявлять умеренную и стабильную собственную бета-адреномиметическую активность и в то же время блокировать симпатоадреналовые влияния на сердце. У таких бета-адреноблокаторов (пиндолол) меньше проявляется склонность вызывать недостаточность левого желудочка вследствие утраты адаптивной тонизирующей функции симпатической иннервации. Однако клиническое использование препаратов не выявило существенных преимуществ по сравнению с препаратами, не обладающими внутренней активностью.

3. Мембраностабилизирующий эффект (возможен для пропранолола, пиндолола, метопролола и др. ), сходный с действием местных анестетиков. Этот эффект является результатом блокады натриевых каналов и может проявляться в проводящей системе сердца, в нервных проводниках, нейронах. Однако на практике при системном введении препаратов их концентрации не достигают уровня, необходимого для значимого мембраностабилизирующего действия.

Главным остается бета₁-адреноблокирующий эффект. Он выражается в снижении степени симпатоадреналового контроля над функциями сердца.

Бета-адреноблокаторы занимают сегодня очень важное, а часто решающее положение в кардиологии. Антиангинальный эффект препаратов лежит в основе лечения ишемической болезни сердца, противоаритмический — нарушений сердечного ритма (тахиаритмий), антигипертензивный — гипертонической болезни. Все три направления их клинического использования достаточно подробно рассматриваются в соответствующих разделах учебника.

Для развития антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов наиболее важным является их действие на сердце. В результате блокады бета₁-адренорецепторов в синоаурикулярном узле предупреждается и устраняется тахикардия, в кардиомиоцитах желудочков — снижается (но в несколько меньшей степени) сила сердечных сокращений. Таким образом, уменьшается работа сердца и понижается кислородный запрос, ослабляются «пожар» обмена в миокарде и нейрогенные нарушения ритма. Бета-адреноблокаторы устраняют ишемические явления в сердце, предупреждают вовлечение сердца в стрессовые реакции, ограждают его от негативных эмоциогенных влияний. Препараты с селективным бета₁-адреноблокирующим действием оказываются более ценными в лечении ишемической болезни сердца, особенно для больных с приступами бронхоспазма в анамнезе или с заболеваниями периферических сосудов. Они устраняют сердечный компонент всех компенсаторных реакций. Усиление же сердечных сокращений, вызванное введением аминофиллина, кальция хлорида и сердечных гликозидов на фоне блокады бета₁-адренорецепторов, сохраняется.

При тахиаритмиях бета-адреноблокаторы устраняют активирующее влияние симпатической иннервации на генерацию импульсов в синоатриальном узле и скорость проведения импульсов в проводящей системе сердца, особенно в атриовентрикулярном узле, вследствие чего начинают доминировать тормозные парасимпатические влияния на сердце. Кроме того, подавляют локальные очаги (эктопические) генерации импульсов при экстрасистолии. Они увеличивают вероятность развития блоков проведения, если к этому есть предпосылки. Противоаритмические свойства бета-адреноблокаторов составляют основу для специального применения их в кардиологии, в том числе при оказании неотложной помощи при тахиаритмиях.

Большое значение имеет применение бета-адреноблокаторов как базисных средств для систематической терапии гипертонической болезни. Собственно сосудорасширяющим действием бета-адреноблокаторы не обладают, хотя, блокируя активирующие пресинаптические бета₂-адренорецепторы, они ослабляют уровень передачи в адренергических синапсах, в том числе и в сосудистой стенке. Такое действие не выявляется немедленно и носит накопительный характер. Более очевидным оказывается прямое и противоположное действие бета-адреноблокаторов на кровоток в сосудах с высокой плотностью расширяющих бета₂-адренорецепторов (сосуды скелетных мышц, коронарные, мозговые). Сосуды мышц находятся под наибольшим нейрогуморальным контролем, и адаптация кровотока к физическим нагрузкам в значительной мере опосредуется через бета₂-адренорецепторы. Блокада последних надолго (бета-адреноблокаторы могут применяться годами) приводит к явлению перемежающейся хромоты и может даже стать причиной ишемической гангрены конечности. Редукция коронарного кровотока невелика и перекрывается снижением кислородного запроса сердца. Практически отсутствует неблагоприятное влияние на периферический кровоток у препаратов, обладающих «внутренней симпатомиметической активностью» (пиндолол).

Антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов на начальном этапе лечения гипертонической болезни в основном связан с уменьшением частоты и силы сердечных сокращений и МОК (сердечного выброса).

При гипертонической болезни полезным оказывается также торможение секреции ренина почками, в результате чего уменьшается образование сосудосуживающего фактора — ангиотензина II — и продукция альдостерона надпочечниками, задерживающего выведение Na и H₂О с мочой и увеличивающего ОЦК. В целом механизм антигипертензивного действия бета-адреноблокаторов сложен, и отдельные его стороны по-разному выражены у разных препаратов этой группы. Некоторые препараты (пропранолол, метопролол) удовлетворительно проникают в ЦНС и проявляют умеренную психоседативную активность, тормозят вовлечение в реакции сосудодвигательного и кардиального центров.

Бета-адреноблокаторы находят применение и в других областях медицины. В офтальмологии используется способность бета-адреноблокаторов понижать секрецию внутриглазной жидкости и внутриглазное давление при глаукоме (тимолол, бетаксолол). В акушерстве используют пропранолол как средство, тонизирующее матку, для уменьшения кровотечения при родах и в послеоперационном периоде. Применяются бета-адреноблокаторы при комплексном лечении гипертиреоза, мигрени, феохромоцитомы и других заболеваний.

Альфа-, бета-адреноблокаторы — карведилол, золепродолол — одновременно блокируют альфа₁-, бета₁- и бета₂-адренорецепторы, т. е. сочетают эффекты альфа- и бета-адреноблокаторов. По силе блокирующего действия на альфа- и бета-адренорецепторы они существенно уступают доксазозину и пропранололу (по разным данным, в 2—7 раз и в 5—18 раз соответственно). Блокируя альфа₁-адренорецепторы в сосудах, препараты понижают АД, снижают постнагрузку сердца, при этом ЧСС и сердечный выброс уменьшаются незначительно. Антигипертензивное действие определяется в основном сосудистым компонентом, оно развивается плавно и зависит от дозы. Карведилол с успехом применяется для лечения гипертонической болезни, при феохромоцитоме, а также при умеренно выраженной сердечной недостаточности. Нежелательные реакции отмечаются редко, однако возможна ортостатическая гипотензия при переходе из горизонтального положения в вертикальное. Карведилол отличается длительным действием и назначается при гипертонической болезни один раз в сутки.

Золепродолол (альбетор, проксодолол) применяется в качестве антигипертензивного, антиангинального и противоаритмического средства, а также для уменьшения секреции внутриглазной жидкости (блокада бета₁-адренорецепторов цилиарного тела) и понижения внутриглазного давления при глаукоме.

Симпатолитики. Избирательное выключение симпатической иннервации может быть достигнуто различными путями:

— за счет вмешательства в синтез медиатора;

— в результате истощения запасов норадреналина в постганглионарных нервах;

— блокадой выделения медиатора симпатическими нервными окончаниями.

В любом случае конечным результатом воздействия будет ослабление передачи импульсов с окончаний симпатических нервов на соответствующие органы. В итоге тонус сосудов снижается, уменьшаются рефлекторные реакции сердечнососудистой системы на различные стимулы, АД понижается, особенно если оно было повышено. Уменьшаются метаболические сдвиги, связанные с активацией симпатоадреналовой системы. Важно еще раз подчеркнуть, что симпатический блок осуществляется на пресинаптическом уровне и что адренорецепторы органов (сосудов, сердца и др. ) при этом не затрагиваются и полностью сохраняют свою чувствительность к катехоламинам. С помощью последних можно корректировать нежелательные реакции, связанные с передозировкой симпатолитиков.

Наиболее важным в действии симпатолитиков является их влияние на сердечно-сосудистую систему, в частности антигипертензивный эффект, ради которого они применяются в клинике для лечения гипертонической болезни. До недавнего времени использовался ряд симпатолитиков с разным механизмом действия. Сейчас применяются только препараты растительного происхождения — резерпин и раунатин.

Резерпин — один из алкалоидов раувольфии змеиной, раунатин содержит сумму алкалоидов раувольфии (резерпин, аймалин и др. ), которые подавляют в пресинаптических окончаниях транспорт катехоламинов (норадреналина, дофамина) через мембрану депонирующих везикул. Симпатические окончания теряют способность запасать медиатор. В цитоплазме пресинаптических окончаний норадреналин и дофамин инактивируются ферментом МАО. Истощение депо катехоламинов наступает медленно и достигает максимума через 1—2 нед.

Функция адренергических нервов подавляется, когда содержание норадреналина в тканях снижается до 30 % исходного уровня. Вследствие расширения периферических сосудов снижается максимальное, среднее и минимальное АД. Несколько уменьшаются ЧСС и МОК. Понижаются венозный возврат и давление в сосудах малого круга.

Так как адренорецепторы сосудов и сердца не атакуются симпатолитиками, чувствительность их к катехоламинам, вводимым извне, сохранена. Более того, она даже повышена (часто во много раз) в соответствии с «законом денервации». Суть этого закона состоит в том, что реакция денервированных структур на гуморальные раздражители всегда возрастает (компенсаторно увеличивается число адренорецепторов на постсинаптической мембране). Следует отметить, что на фоне действия симпатолитиков сосуды реагируют лишь на адреномиметики прямого действия (эпинефрин, норэпинефрин, фенилэфрин). Те же адреномиметики, эффекты которых связаны с усилением выхода медиаторов (эфедрин), в этих условиях не оказывают действия.

Помимо влияния на сердечно-сосудистую систему симпатолитики вызывают значительное усиление моторной активности кишечника (вплоть до упорных поносов), сужение зрачков, возможен спазм бронхов. Эти эффекты (побочные) также обусловлены выключением симпатической иннервации и относительным преобладанием тонуса парасимпатической.

Резерпин и раунатин хорошо проникают в ЦНС, им присуще выраженное седативное действие, могут вызывать депрессию. Как гипотензивные средства препараты действуют мягко и медленно. Используются для лечения преимущественно гипертонической болезни средней тяжести. Резерпин — в составе комбинированных препаратов: адельфан-эзидрекс, бринердин (норматенс). Раунатин обладает не только антигипертензивным, но и противоаритмическим действием. Эффект раунатина развивается медленнее, чем резерпина, он переносится лучше, назначается внутрь в таблетках по схеме, часто в сочетании с другими антигипертензивными средствами.

Показания к применению адреноблокаторов и симпатолитиков:

1) гипертоническая болезнь (систематическое лечение) — в качестве препаратов первой очереди и в комплексной терапии — метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, небиволол, пропранолол, карведилол; по специальным показаниям — доксазозин, теразозин, раунатин и др.;

2) гипертонический криз (резистентные формы, комплексное лечение) — урапидил внутривенно медленно;

3) ишемическая болезнь сердца — метопролол, атенолол, пропранолол, пиндолол и другие бета-адреноблокаторы;

4) тахиаритмии (синусовая тахикардия, предсердные и желудочковые нарушения ритма, в том числе нейрогенной природы) — пропранолол, пиндолол, метопролол, соталол и другие бета-адреноблокаторы — назначаются внутрь или внутривенно; для предупреждения и купирования тахиаритмии во время хирургических операций — эсмолол;

5) глаукома — тимолол, бетаксолол, золепродолол (проксодолол) в виде глазных капель, при необходимости в сочетании с пилокарпином и другими средствами лечения глаукомы;

6) нарушения мочеиспускания, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, — тамсулозин, альфузозин, теразозин, доксазозин;

7) консервативное лечение феохромоцитомы и подготовка больных к операции удаления опухоли — комбинированное применение альфа- и бета-адреноблокаторов доксазозина, теразозина, пропранолола, метопролола, карведилола;

8) комплексная терапия некоторых форм хронической сердечной недостаточности — доксазозин, теразозин; в малых дозах — метопролол, бисопролол, карведилол.

Побочные эффекты адреноблокаторов и симпатолитиков.

При применении препаратов, блокирующих альфа₁-адренорецепторы, основным побочным эффектом является ортостатическая гипотензия, коллапс (необходимо пребывание в лежачем положении после приема препаратов, переход в вертикальное положение должен осуществляться постепенно). Могут возникать заложенность носа, периферические отеки, учащенное мочеиспускание, а также тахикардия, нарушения сердечного ритма (кроме карведилола).

Бета-адреноблокаторы могут вызывать сильную брадикардию, сердечную недостаточность, нарушения проводимости (вплоть до атриовентрикулярной блокады); кроме того, вследствие блокады бета₂-адренорецепторов, — бронхоспазм, нарушения периферического кровообращения, усиление сокращения беременной матки (угроза выкидыша), диарею, увеличение в плазме крови уровня триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижение антиатерогенных липопротеинов высокой плотности. Проникающие в ЦНС препараты (пропранолол, метопролол) могут вызывать вялость, сонливость, депрессию. Нельзя резко прекращать прием бета-адреноблокаторов из-за опасности развития синдрома «отдачи» («рикошета»).

Для симпатолитиков характерно ваготоническое действие как результат преобладающего влияния на функции внутренних органов парасимпатической иннервации — это проявляется в виде брадикардии, набухания носоглоточных желез, повышения тонуса и секреции желудка (возможно обострение язвенной болезни), моторики кишечника (понос), тонуса бронхов и т. д. Центральное действие резерпина и раунатина проявляется психоседативным эффектом, резерпин может вызывать явления паркинсонизма (тремор), психическую депрессию (возможность суицидальных попыток).

⇐ Предыдущая12345

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: