 |
Примеры моногенных заболеваний, наиболе часто встречающихся в клинической практике
|
|
|
|
Фенилкетонурия
Все формы фенилкетонурии являются результатом недостаточности ряда ферментов. Их гены транскрибируются в гепатоцитах и наследуются по аутосомно‑рецессивному типу. Наиболее частая форма фенилкетонурии возникает при мутациях гена фенилаланин 4‑монооксигеназы (фенилаланин 4-гидроксилаза, фенилаланиназа). Самый распространённый тип мутаций – однонуклеотидные замены (миссенс‑, нонсенс‑мутации и мутации в сайтах сплайсинга). Ведущее патогенетическое звено фенилкетонурии – гиперфенилаланинемия с накоплением в тканях токсических продуктов метаболизма (фенилпировиноградной, фенилуксусной, фенилмолочной и других кетокислот). Это ведёт к поражению ЦНС, нарушению функции печени, обмена белков, липо- и гликопротеинов, метаболизма гормонов.
Проявляется фенилкетонурия: повышенной возбудимостью и гипертонусом мышц, гиперрефлексией и судорогами, признаками аллергического дерматита, гипопигментацией кожи, волос, радужки; «мышиным» запахом мочи и пота, задержкой психомоторного развития. У нелеченых детей формируется микроцефалия и умственная отсталость. С этим связано другое название заболевания – фенилпируватная олигофрения.
Лечение фенилкетонурии проводится с помощью диетотерапии (исключением или снижением содержания в пище фенилаланина). Диету необходимо соблюдать с момента установления диагноза (первые сутки после рождения) и контролировать содержание фенилаланина в крови не менее 8–10 лет.Гемофилия А (см. статью «Гемофилия» в приложении «Справочник терминов»)
Синдром Марфана
Частота синдрома Марфана находится в диапазоне 1:10 000–15 000. Наследуется синдром по аутосомно‑доминантному типу. Причина синдрома – мутация гена фибриллина (FBN1). Идентифицировано около 70 мутаций этого гена (преимущественно миссенс‑типа). Мутации различных экзонов гена FBN1 вызывают разные изменения фенотипа, от умеренно выраженных (субклинических) до тяжёлых.
|
|
|
Проявляется синдром Марфана генерализованным поражением соединительной ткани (поскольку фибриллин широко представлен в матриксе соединительной ткани кожи, лёгких, сосудов, почек, мышц, хрящей, сухожилий, связок); поражением скелета, высоким ростом, диспропорционально длинными конечностями, арахнодактилией, поражениями сердечно‑сосудистой системы, расслаивающимися аневризмами аорты, пролапсом митрального клапана, поражением глаз: вывихами или подвывихами хрусталика, дрожанием радужки.
Гемоглобинопатия S
Гемоглобинопатия S (аутосомно‑рецессивное наследование) распространена в странах так называемого малярийного пояса Земли. Это объясняется тем, что гетерозиготы по HbS резистентны к тропической малярии. В частности, носители HbS распространены в Закавказье и Средней Азии, в России максимальная частота гетерозиготных носителей HbS отмечена в Дагестане.
Причиной HbS является замещение одного основания в 6 ‑ м триплете (миссенс‑мутация) ‑ цепи глобина. Это приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Такой Hb имеет крайне низкую растворимость. Внутриклеточно из HbS образуются кристаллические тактоиды. Они и придают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни – «серповидно-клеточная анемия».
Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях здоровы, но при пониженном pO2 (кессонные работы, условия высокогорья и т.д.) или при гипоксемии (ВПР сердца, дыхательная недостаточность, длительный наркоз и т.п.) развивается гемолитическая анемия.
Гомозиготы страдают тяжёлой гемолитической анемией с 4–6 ‑ месячного возраста. В результате тромбоза капилляров или венул серповидными эритроцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе, поражение сердца, глаз. Характерны поражения костно‑суставной системы, гепатоспленомегалия.
|
|
|
Муковисцидоз
Муковисцидоз — множественное поражение экзокринных желёз, сопровождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов. Среди новорождённых частота муковисцедоза составляет 1:1500–1:2000. Кистозный фиброз является одним из самых распространённых моногенных заболеваний в Европе. Наследуется муковисцидоз по аутосомно‑рецессивному типу. Известно более 130 мутантных аллелей; наиболее частая мутация – delF508. Она приводит к отсутствию фенилаланина в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка. В зависимости от типа мутаций и их локализации функция гена может быть полностью или частично нарушена. При этом расстраивается регуляция переноса Cl– через мембраны эпителиальных клеток (транспорт Cl– тормозится, а Na+ усиливается).
Болезнь характеризуется закрытием протоков желёз вязким секретом, который образуется в связи с повышенной резорбцией Na+ клетками протоков экзокринных желёз. Нередко в протоках образуются кисты и развивается воспаление. При хроническом течении в железах развивается избыток соединительной ткани (склероз). У новорождённых нередко выявляется непроходимость кишечника (мекониальный илеус). У детей наиболее часто развивается лёгочная или лёгочно‑кишечная форма заболевания. Оно проявляются повторными бронхитами, пневмониями, эмфиземой лёгких, а также нарушениями полостного и пристеночного пищеварения, вплоть до развития синдрома мальабсорбции (синдром нарушенного всасывания). При длительном течении развиваются дыхательная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, нередко приводящие к смерти.
Хромосомные болезни
Хромосомные болезни выявляются у новорождённых с частотой 6:1000. Инициальное звено патогенеза – геномная или хромосомная мутация. Хромосомный дисбаланс приводит к остановке либо нарушению эмбрионального развития, в том числе ранних этапов органогенеза. В результате формируются множественные ВПР. Тяжесть нарушений обычно коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе, тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида. Как правило потеря хромосомы или ее части приводит к более тяжелым клиническим последствиям, чем присоединение хромосомы или ее части.
|
|
|
Хромосомные болезни классифицируют (рис. 4–14) по критериям изменения структуры и числа хромосом, а также в зависимости от типа клеток (половые или соматические).
Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 14 Виды хромосомных болезней»
Рис. 4–14. Виды хромосомных болезней.
|
|
|
