 |
Контролируемое высвобождение фелодипина, метопролола и комбинации фелодипин/метопролола
|
|
|
|
Постоянное высвобождение индивидуальных компонентов из комбинированной таблетки гарантирует, что терапевтические концентрации как фелодипина, так и метопролола, сохраняются в организме в течение 24 часов после приема препарата [9,19].
Хотя оба компонента проявляют идентичные профили скорости высвобождения, в первые несколько часов после введения препарата высвобождение метопролола из комбинированной лекарственной формы происходит медленнее [19]. Высвобождение лекарства из комбинированной таблетки не зависит от кислотности желудка. Пища оказывает незначительное влияние на биодоступность лекарственной формы с фиксированным высвобождением доз [19].
Фелодипин и метопролол обладают сходными фармакокинетическими профилями как при введении в виде монопрепарата с контролируемым высвобождением активного вещества, так и в виде комбинации фиксированных доз (табл. 5). Коэффициент максимального размаха был рассчитан для фелодипина и метопролола (принимаемых вместе) у пациентов с легкой и средней формой гипертензии. Он составлял 84 и 65% для САД и ДАД, соответственно, указывая на то, что 84 и 65% максимального антигипертензивного эффекта сохраняется в конце курса лечения [9, 22]. Эти значения повышают минимальный коэффициент размаха на 50%, рекомендуемый Министерством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для антигипертензивных препаратов, принимаемых один раз в день [23].
Таблица 5. Среднее значение фармакокинетических параметров после многократного приема добровольцами (п=12) дневной дозы фелодипина Е R 10мг, метопролола СR/ Z ОК 100мг и фелодипин/метопролола 10/100мг добровольцами (п=12) [19].
| Cmax (нмоль/л) | Cmin (нмоль/л) | ППК (нмоль хчас/л) | |||
| Фелодипин | |||||
| Фелодипин ER | 7,9 | 2,0 | 93* | ||
| Фелодипин/метопролол | 8,8 | 2,2 | 105 | ||
| Метопролол | |||||
| Метопролол CR/ZOK | 159 | 95 | 2949* | ||
| Фелодипин/метопролол | 169 | 89 | 3363 | ||
| ППК = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Сmax=максимальная концентрация в плазме; С min =минимальная концентрация в плазме; CR/ZOK =контролируемое высвобождение/кинетика нулевого порядка; ER =пролонгированное высвобождение; *р>0,05 в сравнении с фелодипин/метопрололом.
| |||||
Фармакоэкономические характеристики
Ретроспективный фармакоэкономический анализ, проведенный в Швеции, (см. показатели эффективности в табл. 6) показал, что для лечения легкой и средней формы эссенциальной гипертензии фелодипин/метопролол более экономически выгоден, чем эналаприл [44]. Общая стоимость (средняя стоимость препарата + медицинское обслуживание на пациента) 6-ти недельного курса была примерно одинаковой в обеих группах [2379 шведских крон для фелодипин/ метопролола и 2360 шведских крон для эналаприла; в ценах 1997г.]. Однако, в расчете на снижение АД на 1 мм рт. ст. (198 шв. крон/мм рт. ст. по сравнению с 328 шв. крон/мм рт. ст.) и на число пациентов, которым удалось добиться необходимого уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) [3776 шв. крон по сравнению с 5756 шв. крон на пациента] лечение фелодипин/ метопрололом оказалось более экономически выгодным, чем лечение эналаприлом [44].
Режим дозирования и прием препарата
Фелодипин/метопролол выпускается в таблетках по 5/50 и 10/100мг соответственно. Лечение следует начинать с дозировки 5/50 мг один раз в день по утрам и при необходимости увеличить до 10/100 мг в день. Таблетки следует глотать целиком, их нельзя делить или разжевывать [49].
Таблица. Обзор клинических испытаний по сравнению антигипертензивной эффективности лекарственных форм с контролируемым высвобождением фелодипина и метопролола, принимаемых в виде комбинации фиксированных доз, с аналогичными лекарственными формами, принимаемыми в виде отдельных компонентов, а также с другими антигипертензивными агентами при лечении эссенциальной гипертензии легкой и средней тяжести
|
|
|
| Ссылка | Длительность исследования, недель | N | Препарат | Дозировка (мг/день) | САД/ДАД | ||||||
| Исход | Окончание лечения | ||||||||||
| Сравнение лекарственных форм с контролируемым высвобождением фелодипина (ФЕЛ) и метопролола (МЕТ), принимаемых в виде комбинации фиксированных доз, с аналогичными лекарственными формами, принимаемыми в виде отдельных компонентов (ФЕЛ и МЕТ) | |||||||||||
| [34] | 12 | 58 | ФЕЛ/МЕТ ФЕЛ МЕТ | 5/50 – 10/100 5 -10 50 - 100 | 172/104 | 153/89 159**/93** 163++/94++ | |||||
| [35] | 12 | 48 | ФЕЛ/МЕТ ФЕЛ МЕТ | 10/100 10 100 | 163/103 164/102 163/103 | 144/89 150**/91** 152+/94+ | |||||
| [36] | 12 | 59 | ФЕЛ/МЕТ ФЕЛ МЕТ | 5/50 5 50 | 176/105 172/104 170/102 | 147/88 154++/92++ 150++/90++ | |||||
| Сравнение с другими антигипертензивными анентами | |||||||||||
| [37] | 8 | 58 59 | ФЕЛ/МЕТ эналаприл | 5/50 – 10/100 10 - 20 | 166/100 163/101 | 146/88 152***/94*** | |||||
| [38] | 8 | 54 | ФЕЛ/МЕТ Капторил+гидрохлортиазид | 5/50 – 10/100 25-50 + 25 | 164/102 164/101 | 138/85 143*/88* | |||||
| [29] | 8 | 58 | ФЕЛ/МЕТ Нифедипин ПД/атенолол | 5/50 20/50 | 164/100 164/99 | 146/85 149/89* | |||||
| [39] | 12 | 321 321 304 | ФЕЛ/МЕТ Эналаприл Плацебо | 5/50 – 10/100 10 - 20
| 158/101 158/101 157/101 | 141/86 146***/92*** 150***/93*** | |||||
| [40] | 6 | 125 | ФЕЛ/МЕТ Амлодипин | 5/50 5 | 165/102 162/102 | 144/89 14789 | |||||
Примечание: ПД – пролонгированного действия, *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001, +р<0,0002, ++р<0,0001 относительно фелодипина/метопролола
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ
Антигипертензивная эффективность монотерапии фелодипином ЕR или метопрололом CR/ZOK хорошо известна. Совместная терапия традиционными таблетками фелодипина и/или метопролола, принимаемыми дважды в день, также доказала свою эффективность для пациентов с гипертензией (включая пациентов старшего возраста), не реагирующих или частично реагирующих на монотерапию [10, 24-28].
Не смотря на некоторую гетерогенность критерия во всех исследованиях по оценке терапевтического эффекта фелодипин/метопролола, среднее значение ДАД на начальной стадии было идентичным. Во всех, кроме одного [29], исследованиях [включавшего 4-х недельный период активного подготовительного лечения (атенололом)], проводилась предварительная 4-х недельная подготовка плацебо. Контроль АД определялся как снижение ДАД до <90 мм рт. ст.; ответ на лечение определялся как ДАД <90 мм рт. ст. и/или снижение ДАД на >10 мм рт. ст. В большинстве исследований проводилась оценка достаточного числа пациентов (>50 на группу) в соответствующих временных пределах. В двух ранних исследованиях [30, 31] был взят недостаточный для получения значимых результатов временной интервал и, за исключением долгосрочных результатов лечения в дальнейшем эти данные рассматриваться не будут [31].
|
|
|
На основании ранних исследований по подбору доз [32] фелодипин и метопролол обычно назначают в начальных дозировках по 5 и 50мг/день и иногда увеличивают дозировки до 10 и 100мг/день, соответственно.
Предварительные данные исследования большой группы пациентов указывают на то, что фелодипин/метопролол эффективен для больных с недостаточно пролеченной гипертензией [недостаточная регуляция АД (п=1350) или проявление побочных эффектов (п=193)]. Комбинированная терапия вызвала АД-ответ на лечение (согласно данному выше определению) у 84,4% пациентов [33].
|
|
|
