 |
Лекарственные взаимодействия
|
|
|
|
Синтетические противомикробные средства
Выделяют:
1) средства, нарушающие обмен фолиевой кислоты;
2) хинолоны /фторхинолоны;
3) производные нитроимидазола;
4) нитрофураны;
5) производные 8-оксихинолина;
6) оксазолидиноны.
Средства, нарушающие обмен фолиевой кислоты
К средствам, нарушающим обмен фолиевой кислоты, относят:
а) сульфаниламиды,
б) производные диаминопиримидина,
в) комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом.
В отличие от человека, который получает фолиевую кислоту с пищей, микроорганизмы синтезируют фолиевую кислоту, необходимую для образования пуринов, пиримидинов и синтеза ДНК и РНК.Поэтому средства, нарушающие синтез фолиевой кислоты, оказывают угнетающее действие на микроорганизмы и относительно мало влияют на организм человека.
Сульфаниламиды
Сульфаниламиды являются одним из старейших классов антибактериальных препаратов. В 1939 г. G. Domagk (Германия) получил Нобелевскую премию за открытие антибактериального эффекта пронтозила (красный стрептоцид).
За последние десятилетия сульфаниламиды утратили свое значение и имеют очень ограниченные показания к применению. Сульфаниламиды по активности значительно уступают современным антибиотикам и в то же время характеризуются высокой токсичностью. Большинство клинически значимых бактерий в настоящее время устойчивы к сульфаниламидам.
Сульфаниламиды практически не отличаются друг от друга по спектру активности. Основное различие между ними заключается в фармакокинетических свойствах, из которых наиболее существенными являются периоды полувыведения (табл. 3.22.2.13.1.).
Таблица 3.22.2.13.1.
Классификация сульфаниламидов
|
|
|
| Группы | Представители* |
| Короткого действия (T1/2 <10 ч) | «Сульфаниламид» (стрептоцид) Сульфадимидин (сульфадимезин) Сульфакарбамид (уросульфан) |
| Средней длительности действия (T1/2 10-24 ч) | Сульфадиазин (сульфазин) Сульфаметоксазол |
| Длительного действия (T1/2 24-48 ч) | Сульфамонометоксин Сульфадиметоксин |
| Сверхдлительного действия (T1/2 > 48 ч) | Сульфаметоксипиридазин Сульфален Сульфадоксин |
| Не абсорбируемые в ЖКТ | Фталилсульфатиазол (фталазол) Сульфагуанидин (сульгин) |
| Для местного применения | Сульфадиазин серебра (дермазин) |
| Соединения с 5-аминосалициловой кислотой | Сульфасалазин |
* В скобках приведены основные торговые названия.
ОБЩИЕ СВОЙСТВА
Механизм действия
Сульфаниламиды сходны по строению с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), которая входит в состав фолиевой кислоты (птеридин-ПАБК-глутаминовая кислота). Присоединение птеридина к ПАБК и образование дигидроптеридина происходят под влиянием дигидроптероатсинтазы. Аффинитет сульфаниламидов к дигидроптероатсинтазе значительно выше, чем аффинитет ПАБК. Поэтому сульфаниламиды вытесняют ПАБК из соединения с птеридином, ингибируют дигидроптероатсинтазу и таким образом нарушают синтез фолиевой и дигидрофолиевой кислот (рис. 3.22.2.14.1.).
Рис. 3.22.2.14.1. Направленность действия сульфаметаксозола и триметоприма
Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие.
В средах, где имеется много ПАБК (гной, очаг тканевого распада), сульфаниламиды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют в присутствии прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся с образованием ПАБК.
Спектр активности
Изначально были чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные кокки, грамотрицательные палочки (Е.соli, P.mirabilis и др.), однако в настоящее время они приобрели устойчивость.
|
|
|
Сульфаниламиды сохраняют активность против нокардий, токсоплазм, малярийных плазмодиев.
Природная устойчивость характерна для энтерококков, синегнойной палочки и анаэробов.
Фармакокинетика
Хорошо всасываются в ЖКТ (кроме неабсорбируемых), особенно при приеме натощак в измельченном виде. Хорошо распределяются в организме, проникают через ГЭБ (лучше всех сульфазин). Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия. Метаболизируются в печени. Выводятся с мочой и желчью.
Нежелательные реакции
· Аллергические реакции. В тяжелых случаях возможен анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона (дерматоз с полиформными эритематозными буллезными высыпаниями, часто с геморрагическим содержимым; локализуется на коже, слизистых; сопровождается интоксикацией) или синдром Лайелла (эпидермальный токсических дерматоз со злокачественным течением, характеризующийся внезапным бурным некролизом поверхностных слоев кожи и слизистых с образованием крупных вялых пузырей; сопровождается тяжелой интоксикацией, дает высокую летальность).
· Диспептические расстройства.
· Кристаллурия при кислой реакции мочи. Меры профилактики: запивать щелочной минеральной водой или содовым раствором.
· Гематотоксичность: гемолитическая анемия, тромбоцитопения.
· Гепатотоксичность.
Лекарственные взаимодействия
Сульфаниламиды усиливают действие непрямых антикоагулянтов и пероральных антидиабетических препаратов за счет вытеснения их из связи с белками плазмы.
Показания
· Нокардиоз.
· Токсоплазмоз (чаще сульфадиазин в сочетании с пириметамином).
· Тропическая малярия, устойчивая к хлорохину (в сочетании с пириметамином).
Противопоказания
· Возраст до 2 месяцев, так как сульфаниламиды вытесняют билирубин из связи с белками плазмы и могут вызывать ядерную желтуху (исключение - врожденный токсоплазмоз).
· Тяжёлые нарушения функции печени.
· Почечная недостаточность.
Производные диаминопиримидина
Триметоприм и пириметамин (хлоридин) нарушают обмен фолиевой кислоты, ингибируя дигидрофолатредуктазу микроорганизмов, сродство которой к этим соединениям значительно выше по сравнению с дигидрофолатредуктазой человека. Нарушается превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (см. рис.3.22.2.14.1.).
|
|
|
По спектру действия эти соединения сходны с сульфаниламидами. Триметоприм в большей степени действует на бактерии, а пириметамин — на простейшие (плазмодии малярии, токсоплазмы).
Триметоприм обладает медленным бактерицидным действием. По спектру антимикробного действия близок к сульфаниламидам, но активность в 20-100 раз выше. Длительность действия 12 ч. Иногда применяется при острых инфекциях мочевыводящих путей. Может вызывать тошноту, рвоту, макроцитарную анемию.
Значительно чаще триметоприм комбинируют с сульфаниламидами. Такие комбинации оказывают бактерицидное действие и имеют более широкий противобактериальный спектр.
Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом
Комбинации триметоприма с сульфаниламидами характеризуются бактерицидным эффектом и широким спектром активности, включая микрофлору, устойчивую ко многим антибиотикам и обычным сульфаниламидам. Следует отметить, что наблюдаемый in vitro синергизм компонентов в клинических условиях не подтвердился, и действие комбинированных препаратов обусловлено главным образом наличием триметоприма. Поэтому при терапии инфекций дыхательных путей триметоприм эквивалентен по эффективности комбинации сульфаниламид/триметоприм, но лучше переносится.
Наиболее известным препаратом из данной группы является сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол). Другие препараты не имеют перед ним никаких преимуществ и сейчас практически не применяются.
Основные проблемы при использовании ко-тримоксазола:
1) сохранение высокого потенциала к развитию тяжелых аллергических реакций, свойственных сульфаниламидам (синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла),
2) широкое распространение устойчивости микрофлоры. Резистентность к ко-тримоксазолу в России (1998-2000 гг.) составляет у S.pneumoniae более 60%, H.influenzae и внебольничных уропатогенных штаммов E.coli - около 27%, нозокомиальных штаммов E.coli - около 30%, шигелл - около 100%.
Ко-тримоксазол
|
|
|
